Præparatanmeldelse: Ozempic® (Semaglutid) (2018)

Ny GLP-1 receptor agonist til ugentlig dosering - 1. valget i GLP-1 klassen til mange, men ikke til alle patienter

Konklusion

Ozempic^® (semaglutid), markedsført den 13. august 2018, er det femte GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA)-præparat på markedet i Danmark og den tredje til ugentlig subkutan injektion til behandling af patienter med type 2-diabetes. Ozempic^® giver klinisk relevante reduktioner i HbA1c (14-18 mmol/mol) og i kropsvægt (ca. 4-6 kg), hvor ca. 20% af patienterne opnår et vægttab på mere end 10%. I kliniske studier havde Ozempic^®, i højeste dosis (1,0 mg), en klinisk betydende større effekt på glykæmisk kontrol og vægttab end flere andre antidiabetika. Der er desuden gennemført et kardiovaskulært endepunktsstudie, hvor primært patienter med kendt kardiovaskulær sygdom indgik.   På et sammensat kardiovaskulært endepunkt (død af hjertekarsygdom, ikke-fatalt myocardieinfarkt og ikke-fatal apopleksi) sås at Ozempic^® ikke var ringere end placebo. Bivirknings- og sikkerhedsprofilen for Ozempic^® er velkendt fra andre GLP-1RA fraset en højere frekvens af diabetisk retinopati komplikationer, især hos patienter med kendt retinopati. Dette skyldes måske det kraftige HbA1c fald. Der er flere gastrointestinale bivirkninger i forhold til de fleste af de lægemidler der blev sammenlignet med. På tværs af SUSTAIN-studierne fik ca. 40% af patienterne de velkendte gastrointestinale bivirkninger (primært kvalme og opkast i starten af behandlingen) og knap 15% ophørte med behandlingen. Størst effekt fås ved en dosis på 1 mg ugentligt, men 0,5 mg kan også anvendes hvis patienten oplever intolerable, især gastrointestinale, bivirkninger.

Ozempic^® indplaceres på den Nationale Rekommandationsliste, som rekommanderet, med 1 mg som den vedligeholdelsesdosis hovedparten af patienterne bør behandles med. Ved indplaceringen af Ozempic^® fastholdes liraglutid (1,8 mg) og exenatid (2 mg ugentligt) som rekommanderet. Liraglutid bør fortsat foretrækkes til patienter med kardiovaskulær sygdom, da der samlet er bedre dokumentation for gavnlig kardiovaskulær effekt og reduceret mortalitet end øvrige GLP-1RA. Til patienter uden kardiovaskulær sygdom og uden diabetisk retinopati kan Ozempic^® (1 mg) foretrækkes, da effekten på HbA1c og vægt er bedre end øvrige GLP-1RA. Exenatid (2 mg ugentligt) kan foretrækkes til patienter uden kardiovaskulær sygdom, men med diabetisk retinopati som har et ønske om ugentlig dosering.

Prismæssigt er Ozempic^®(0,5/1,0 mg ugentligt) sammenlignelig med liraglutid (1,8 mg dagligt), men noget dyrere end exenatid (2 mg ugentligt).

Det er IRF’s samlede vurdering at Ozempic^® er 1. valget i GLP-1 klassen til patienter uden kardiovaskulær sygdom og uden diabetisk retinopati i doseringen 1 mg ugentligt. Patienter som ikke kan optitreres til 1 mg ugentligt kan med fordel omlægges til exenatid (2 mg ugentligt) som er betydelig billigere og ikke klinisk relevant ringere end Ozempic^® 0,5 mg ugentligt. Hos patienter med kardiovaskulær sygdom som er i behandling med liraglutid som ønskes omlagt til semaglutid, kan en gavnlige kardiovaskulære effekt potentielt være mindre. Ozempic^® og øvrige GLP-1RA, initieres typisk som 2.-4. linje behandling ved type 2-diabetes. Da behandlingsprisen med GLP-1RA er højere end behandling med perorale antidiabetiske lægemidler bør Ozempic^® og øvrige GLP-1RA i udgangspunktet forbeholdes patienter som ikke når behandlingsmålet ved relevant per oral kombinationsbehandling.

Baggrund

Klinisk udviklingsprogram

Ozempic er undersøgt i syv randomiserede kliniske studier - kaldet SUSTAIN 1-7 [1-7] - hvori Ozempic^® foruden placebo er sammenlignet ’head-to-head’ med en DPP-4-hæmmer, Januvia^® (sitagliptin), basal insulin, Lantus^® (insulin glargin) samt GLP-1RA’erne Bydureon^® (exenatid ugentligt) og Trulicity^® (dulaglutid). Programmet inkluderede også et kardiovaskulært endepunktstudie (SUSTAIN-6). Der er ikke lavet sammenlignende studier med Byetta^® (exenatid 2 gange dagligt), liraglutid, lixisenatid eller SGLT-2-hæmmere.

Praktiske forhold

Ozempic^® er markedsført i tre doser. Initieringsdosis 0,25 mg samt vedligeholdelsesdosis 0,5 mg og 1,0 mg. Hver dosis bliver leveret i hver sin pen med fire uddoseringer. Pennen er af typen Flex Touch^®, og vil blive pakket sammen med 4 kanyler af typen NovoFine+^®.  Startdosis er 0,25 mg semaglutid én gang ugentligt. Efter 4 uger øges dosis til 0,5 mg én gang ugentligt. Efter mindst 4 uger med en dosis på 0,5 mg én gang ugentligt kan dosis øges til 1 mg én gang ugentligt, for yderligere at forbedre den glykæmiske kontrol.

Tillæg af Ozempic^® til en eksisterende metformin- og/eller pioglitazonbehandling behøver ikke medføre dosisændringer. Når Ozempic^® anvendes som supplement til en eksisterende behandling med sulfonylurinstof eller insulin, skal dosis af sulfonylurinstof eller insulin evt. reduceres for at mindske risikoen for hypoglykæmi. Ozempic^® anbefales ikke kombineret med DPP-4-hæmmere pga. overlappende virkningsmekanismer. Kombinationen af SGLT-2 hæmmer og Ozempic^® er ikke undersøgt, men frarådes ikke (kombinationen blev initieret i knap 3% af patenterne i det længste studie [SUSTAIN-6]).

Effekt

Glykæmisk kontrol

På tværs af SUSTAIN-studierne var den gennemsnitlige reduktion i HbA1c sammenlignet med baseline for Ozempic 0,5 mg 14 mmol/mol og med Ozempic 1,0 mg 18 mmol/mol (se tabel 2). Faldet i Hba1c opstod efter 4 uger og var maksimalt efter 16-30 uger. Gennemsnitligt opnåede 57−74% af patienter et HbA1c <53 mmol/mol med Ozempic 0,5 mg, mens 67−79% af patienterne opnåede HbA1c <53 mmol/mol med Ozempic 1,0 mg. Til sammenligning var tallene for placebo 11−25% og aktive komparatorer 36−40% i SUSTAIN-studierne. I det kardiovaskulære endepunktsstudie (SUSTAIN-6) var HbA1c hhv. 12 og 15 mmol/mol lavere end udgangspunktet for 0,5 og 1,0 mg doseringer efter 104 ugers behandling.

I samtlige SUSTAIN-studier viste Ozempic^® sig statistisk signifikant bedre end komparator. I direkte sammenligninger over 40-56 uger med højeste godkendte doser af de ugentligt administrerede GLP-1RA, reducerede Ozempic^® HbA1c 4 mmol/mol (3-6 mmol/mol) mere end Trulicity^® og 7 mmol/mol (5-9 mmol/mol) mere end Bydureon. I en indirekte sammenligning med den aktuelt mest anvendte GLP-1 receptoragonist i Danmark, Victoza^®, er den forventelige HbA1c-reducerende effekt ligeværdig mellem Ozempic^® 0,5mg og Victoza^® 1,8 mg mens effekten for Ozempic^® 1,0 mg er 15-20 % større end Victoza^® 1,8 mg [8].

Effekt på kropsvægt

På tværs af SUSTAIN studierne var vægtreduktion 4 kg med Ozempic^® 0,5 mg og 5,8 kg med Ozempic^® 1,0 mg. Vægttabet opstod typisk i løbet af de første 30 uger. Med Ozempic^® 0,5 mg opnåede 47% et klinisk relevant vægttab >5% [9] og med Ozempic^® 1,0 mg opnåede 58% et klinisk relevant vægttab >5%. På tværs af SUSTAIN-studierne opnåede 21% af patienterne et vægttab >10%. I samtlige SUSTAIN-studier medførte Ozempic^® et statistisk signifikant bedre vægttab sammenlignet med placebo og aktive komparatorer. Sammenlignet med Trulicity^® blev der med Ozempic^® (0,5 mg Ozempic^® vs. 0,75 mg Trulicity^® og 1,0 mg Ozempic vs. 1,5 mg Trulicity^®) opnået mindst dobbelt så stort vægttab og sammenlignet med Bydureon^® 2,0 mg var det gennemsnitlige vægttab med Ozempic^® 1,0 mg ~3 gange så stort (se tabel 2).

Effekt på hårde makrovaskulære endepunkter

Risikoen for kardiovaskulære komplikationer blev undersøgt i det kardiovaskulært endepunktstudie (SUSTAIN-6).   Der indgik 3.297 patienter med etableret kardiovaskulær sygdom eller kronisk nyresygdom (83%, [72% havde etableret kardiovaskulær sygdom]) eller over 60 år med høj risiko for kardiovaskulær sygdom (17%). Risikoen blev estimeret ud fra et sammensat kardiovaskulært endepunkt (MACE: død af hjertekarsygdom, ikke-fatalt myocardieinfarkt og ikke-fatal apopleksi). Endepunktet forekom i 108 ud af 1648 patienter (6.6%) i Ozempic^® og i 146 ud af  1649 (8.9%) patienter i placebo gruppen (hazard ratio, 0,74; 95% konfidensinterval [CI], 0,58 to 0,95; P<0,001 for at Ozempic^® ikke var ringere end placebo, non-inferiority). Testen for om Ozempic^® var bedre end placebo (superiority) blev lavet efter studiets afslutning (post hoc) og uden korrektion for flere statistiske analyser (ikke justeret for multiplicitet), som det normalt bør gøres [10]. Derfor kan der ikke med sikkerhed konkluderes at Ozempic^® er bedre end placebo.  Den samlede dødelighed (3,8% vs. 3,6% dødsfald), og død af hjertekarsygdom  (2,7% vs 2,8% dødsfald) var ikke forskellig mellem Ozempic og placebobehandlede.

Bivirkninger

I det kliniske udviklingsprogram har i alt 4.792 patienter fået mindst en dosis Ozempic^® og 1,321 patienter har fået i mindst 18 måneder behandling. Bivirkningsprofilen er velkendt fra andre GLP-1RA. På tværs af SUSTAIN-studierne oplevede ca. 40% af patienterne gastrointestinale bivirkninger, fortrinsvis af mild-moderat karakter og med varighed mindre end otte uger. På tværs af alle SUSTAIN-studier med aktive komparatorer var der lidt flere patienter, der rapporterede bivirkninger. I det længste studie (SUSTAIN-6), der varede 2,1 år ophørte ca. 21% af de Ozempic-behandlede patienter med behandlingen primært pga. gastrointestinale gener, andre bivirkninger og andre årsager (i placebogruppen ophørte 19% primært pga. ikke-gastrointestinale bivirkninger og andre årsager). I SUSTAIN-programmet blev der ikke fundet overhyppighed af akut pancreatitis eller thyroidea-cancer, som var specielle fokusområder.

Nyrepåvirkning

I SUSTAIN-programmet var brug af semaglutid associeret med et initialt fald i den estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR). I studiet med den længste opfølgning (SUSTAIN-6) var eGFR efter 2 år ikke signifikant forskellig mellem semaglutid og placebobehandlede, og forekomst af akut nyresvigt var ikke forskellig mellem semaglutid og placebo (hhv. 3,9% vs. 4,2%).

Retinopati

I SUSTAIN-6 blev der observeret en overhyppighed af diabetisk retinopatikomplikationer (glaslegeme-blødning, vitrektomi, VEGF-injektion, laserbehandling eller diabetes-relateret blindhed) i 3,0% (N=50) af semaglutid behandlede patienter mod placebo 1.8% af placebo-behandlede (HR: 1.76 [1.11; 2.78]_95%CI). Diabetisk retinopatikomplikationer forekom primært hos patienter, der allerede havde retinopati ved inklusion (84%). Blandt patienter uden retinopati ved inklusion var der få tilfælde af retinopati og ingen forskel mellem grupperne (hhv. 5 vs 4 tilfælde). Forekomsten af retinopatikomplikationer var hyppigere ved længere diabetesvarighed, insulinbehandling, høj HbA1c ved udgangspunktet.  Patienterne, der oplevede retinopatikomplikationer, havde også et signifikant større fald i HbA1c indenfor de første 16 uger sammenlignet med de patienter, der ikke oplevede komplikationer til diabetisk retinopati. En mulig forklaring på fremkomsten af retinopati-komplikationer, som er blevet fremført af producenten, er at de udløses af kraftigt og rapidt fald i HbA1c. Den sammenhæng er også er observeret i patienter med type 1 diabetes i intensiveret insulinbehandling. Men for Ozempic sås også en forhøjet risiko for komplikationer for patienter som kun havde en lille reduktion i HbA1c (<0,5% point), så andre årsager kan ikke udelukkes. For patienter med diabetisk retinopati behandlet også med insulin var NNT for at forebygge et MACE på 2,1 år 17, mens der var et NNH på 29 for fremkomst af retinopatikomplikationer. For patienter uden retinopati ved baseline var NNT 61 for at forebygge et MACE, hvilket skal holdes op mod et NNH på 456 for fremkomst af retinopatikomplikationer. Risikoen for diabetisk retinopatikomplikationer undersøges yderligere i et planlagt klinisk randomiseret studie.

Brug i særlige patientgrupper

Ozempic^® kan benyttes uden dosisjustering uanset aldersgruppe, hos patienter med moderat til svær nyrefunktionsnedsættelse med eGFR ned til 15 ml/min samt hos patienter med let-moderat nedsat leverfunktion [10].

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne [10].

Interaktioner

Semaglutid forsinker ventrikeltømningen og har potentialet til at påvirke absorptionshastigheden af samtidigt oralt indgivne lægemidler [10]. Semaglutid skal derfor anvendes med forsigtighed til patienter, der får orale lægemidler, som kræver hurtig gastrointestinal absorption fx akut smertestillende behandling.

Pris

Medicinpriser.dk 14/8-2018

Ozempic har generelt klausuleret tilskud:

Patienter med diabetes mellitus type 2, der ikke har opnået tilstrækkelig glykæmisk kontrol ved behandling med metformin i kombination med andre antidiabetika med generelt tilskud, eller for hvem supplerende behandling med andre antidiabetika med generelt tilskud efter lægens samlede vurdering af patienten ikke anses for hensigtsmæssig.

Referencer

1. Sorli C, Harashima SI, Tsoukas GM, et al. (2017) Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5: 251-260
2. Ahren B, Masmiquel L, Kumar H, et al. (2017) Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5: 341-354
3. Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. (2017) Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Versus Exenatide ER in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 3): A 56-Week, Open-Label, Randomized Clinical Trial. Diabetes Care
4. Aroda VR, Bain SC, Cariou B, et al. (2017) Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5: 355-366
5. Conway RR, H.; Lingvay, I.; Reed, J.; Dela Rosa, R.; Rose, L.; Sugimoto, D.; Araki, E.; Chu, P.; Wijayasinghe, N.; Norwood,P. (2016) Efficacy and Safety of Semaglutide Once-Weekly vs. Placebo as Add-on to Basal Insulin Alone or in Combination with Metformin in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5). Canadian Journal of Diabetes 40: S41–S42
6. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. (2016) Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 375: 1834-1844
7. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. (2018) Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol
8. Witkowski M, Wilkinson L, Webb N, Weids A, Glah D, Vrazic H (2018) A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis Comparing Once-Weekly Semaglutide with Other GLP-1 Receptor Agonists in Patients with Type 2 Diabetes Previously Receiving 1-2 Oral Anti-Diabetic Drugs. Diabetes Ther
9. Den Nationale Rekommandationsliste. Farmakologisk glukosesænkende behandling af type 2-diabetes. IRF. Sundhedsstyrelsen 2017.
10. Assessment report, Ozempic. Procedure No. EMEA/H/C/004174/0000  

Tabel 1

Tabel 2