Neuronets udløbere

Et samlet bundt af udløbere kaldes for en nerve. Da nerverne fører elektriske strømme, er det vigtigt, at de enkelte udløbere er isolerede fra hinanden.

Isolationsmaterialet – som kaldes myelin – er meget fedtholdigt. Aksoner i PNS – myeliniserede nerver – er omgivet af myelinskeder, dannet af støtteceller, der snor sig rundt om axonet som vist i figur 1.8.A.

Fig. 1.8.A.

Axon med myelinskede dannet af en støttecelle der snor sig rundt om nerven. B. Støttecelle hvor flere udløbere ses liggende indlejret i cellens overflade, hvorved de fastholdes i forhold til hinanden.

De dendritter og axoner, som ikke har myelinskeder, bliver holdt væk fra hinanden af støtteceller som vist på fig. 1.8.B. Man taler her om umyeliniserede nerver.

Cellemembranen

Hele neuronet er omgivet af en cellemembran, der adskiller cellens indre miljø fra omgivelserne. Membranen skal dels beskytte cellen mod påvirkninger udefra, dels regulere transporten af stoffer ind og ud af cellen.

Cellemembranen er opbygget af nogle særlige molekyler kaldet fosfolipider (lipid = fedt). Disse molekyler er sammensat af en fosfordel, som er blandbar med vand (hydrofil), og en lipiddel der er blandbar med fedt (lipofil). Ved at binde fosfolipid-molekylerne sammen som vist i figur 1.9. fås den konstruktion, som kendetegner cellemembranen.

Fig. 1.9.

Cellemembranens konstruktion består af fosfolipider. Lipidkæderne vender mod hinanden, hvorved de hydrofile fosforender af molekylerne kommer til at danne membranens indre og ydre overflade. Membranens indre bliver derimod lipofil.

Det specielle ved strukturen er, at den ydre overflade af cellen bliver hydrofil. Den overflade, der vender ind mod cytoplasmaet, er ligeledes hydrofil, hvorimod det indre af membranen er lipofil.

Hvis et rusmiddel skal kunne trænge gennem membranen, skal det derfor helst kunne blandes med både vand og fedt. Alkohol er det eneste rusmiddel, der opfylder begge betingelser. Stoffet trænger derfor hurtigt igennem cellemembraner.

De stoffer, der er meget vandopløselige, trænger dårligst gennem membranen. Derimod går det noget lettere for stoffer, der kan opløses i fedt.

I cellemembranen er der indbygget særlige proteiner, hvis funktion bl.a. er at regulere cellens kommunikation med omgivelserne. Det kan være transport af næringsstoffer som f.eks. glucose ind i cellen, eller fjernelse af affaldsstoffer fra cellen. Andre funktionelle proteiner er f.eks. receptorer, som er vigtige for cellens evne til at modtage kemiske signaler fra omgivelserne.

Neuronets elektriske impuls

Neuronet er, som tidligere nævnt, omgivet af en cellemembran. I membranen findes indbygget en særlig natrium-kalium pumpe. Pumpen er i stand til at flytte Na⁺-ioner ud af cellen og K⁺-ioner ind i cellen. Hver gang pumpen har flyttet tre Na⁺-ioner ud af cellen, har den kun transporteret to K⁺-ioner ind. Dette giver efterhånden en lavere koncentration af positive ioner inde i cellen. D.v.s. at én milliliter væske uden for cellen indeholder flere positive ioner end én milliliter væske inde i cellen. Man siger således, at neuronets indre miljø er blevet negativt i forhold til omgivelserne, og dermed eksisterer der en spændingsforskel mellem de to sider af cellemembranen. I hvile eksisterer der en spændingsforskel på ca. -70 mV mellem cellens indre og omgivelserne. Dette er nervecellens hvilemembranpotentiale.

Hvad der egentlig sker, når neuronet sender en nerveimpuls, kan være svært at forstå. Hvis vi sammenligner situationen med den bølge, publikum laver ved en fodboldkamp, sker der følgende: Alle de mennesker, der sidder på tilskuerpladserne, er i stand til at rejse sig op. Sagt på en anden måde – de har alle potentialet til at udføre det arbejde, der ligger i at ændre stilling fra siddende til stående. En gruppe tilskuere rejser sig, og når de har sat sig igen, er det signalet til, at de næste kan rejse sig op. Herved opstår den bølge, som mange af os har set, om ikke andet så på TV. Fastholder vi dette billede og tænker på en nerveimpuls, er det i princippet det samme, som sker (se fig. 1.11.). Nu er det blot ioner, der er tale om. Ionerne kan bevæge sig gennem cellemembranen, hvis denne tillader det. Det er den elektriske energi, der kan få ionerne til at flytte sig, hvor det hos tilskuerne er muskelkraft. Signalet, der udløser ionernes bevægelse, er en ændring i cellemembranen. Her åbnes nemlig nogle særlige Na⁺-kanaler, som Na⁺-ionerne strømmer ind igennem. Herved udlignes spændingsforskellen mellem det indre og det ydre miljø. Der bliver oven i købet kortvarigt positivt på indersiden, hvorefter Na⁺-kanalerne lukkes igen. Ændringen i spændingsforskellen over membranen fører til, at der åbnes for K⁺-kanaler. Dette resulterer i en strøm af positive K⁺-ioner ud af cellen. Denne ændring af spændingsforskellen over membranen får nærliggende kanaler til at åbne sig, og dermed opstår den elektriske bølge, der kan bevæge sig langs aksonet.

Fig. 1.11.

Det indre miljø i neuronet ses at være negativt ladet i forhold til omgivelserne. I axonet er en nerveimpuls på vej mod endeknoppen. Der, hvor impulsen befinder sig, er det indre cellemiljø blevet positivt. Kurven viser ændringerne i membranpotentialet under udløsningen af et aktionspotentiale.

Tidligere er det blevet omtalt, at receptorerne var i stand til at sætte en kemisk reaktion i gang inde i cellerne. Nogle af de receptorer der sidder i neuronernes membraner kan sætte en nerveimpuls i gang. Der sker følgende: I neuronet er hvilemembranpotentialet -70 mV. Når et molekyle binder sig til receptoren, åbnes en kanal, hvorved f.eks. Na⁺-ioner strømmer ind i cellen. Herved bliver det indre miljø mindre negativt (depolariseres). Først når så mange receptorer er blevet påvirket, at spændingsforskellen når op på ca. -55 mV, sker der noget. Ved denne værdi, som kaldes tærskelværdien, sættes nerveimpulsen i gang. Sammenligner vi igen med publikumsbølgen, er det ikke nok, at en enkelt tilskuer rejser sig op og sætter sig ned. Dette udløser ikke nogen bølge. Først når tilstrækkeligt mange gør det samtidigt, kan bølgen udløses.

Sammenfattende kan man sige, at neuronerne har et hvilemembranpotentiale på -70 mV. Dette opretholdes af Na⁺/K⁺-pumpen, som sikrer at cellens indre miljø er negativt i forhold til omgivelserne. Når tilstrækkeligt mange af neuronets receptorer aktiveres, ændres membranpotentialet. Ved en tærskelværdi på ca. -55 mV udløses en elektrisk impuls – et aktionspotentiale. Slutteligt sker der en repolarisering af neuronet, hvorved forstås, at hvilemembranpotentialet genetableres. Repolariseringen forårsages af en udadgående strøm af K⁺-ioner.

De molekyler, der binder sig til neuronernes receptorer, kaldes for transmitterstoffer. Disse stoffer har en central betydning for, hvordan neuroner kommunikerer. Samtidig virker rusmidlerne ved at binde sig til de samme receptorer som transmitterstofferne og forstyrrer dermed neuronernes kommunikation.

Agonister og antagonister

Agonister og antagonister er betegnelser for to forskellige kategorier af stoffer, der kan binde sig til en receptor. Agonisterne sætter en kemisk reaktion i gang inde i cellen, når de binder sig til receptoren. Det er som nøglen, der har den kode, der skal til, for at åbne låsen. Antagonisten passer også i låsen, men koden er forkert, d.v.s. antagonisterne binder sig til receptoren, men sætter ingen kemisk reaktion i gang.

Kortlægning af belønningssystemet

I USA er der gennem de sidste 15 år blevet forsket meget i, hvorfor vi bliver psykisk afhængige af rusmidler. Dette arbejde har ført til en kortlægning af de områder i hjernen, som i dag kaldes for belønningssystemet.

Ved forsøgene brugte man en Skinner-box, hvor en rotte – som beskrevet i Selvmedicinering, – blev gjort afhængig af heroin. Næste fase af forsøget gik ud på, at dyret fik indopereret en elektrode i hjernen. Dette blev gjort under fuld bedøvelse, og på en sådan måde, at elektroden bagefter ikke generede rotten. Samtidig blev Skinner-boxen ombygget, så rotten, når den aktiverede pedalen, påførte sig selv en lille elektrisk impuls. Strømmængden var afpasset på en sådan måde, at de neuroner, der lå lige omkring elektrodespidsen, afsendte aktionspotentialer. Afhængig af, hvor elektroden var placeret, ville der optræde forskellige reaktioner. Hvis de neuroner, der blev aktiveret, havde som funktion at få højre forben til at strække sig, ville det være det, der skete.

Det viste sig, at når elektroden var placeret i bestemte hjerneområder, så opførte rotten sig som om den havde fået heroin og ikke kun strøm. Rotten aktiverede simpelt hen pedalen igen og igen, som udtryk for at den var glad for virkningen. Strømmen havde således en positivt forstærkende virkning på adfærden af samme karakter, som man havde set med maden og heroinet.

De nervebaner, der på denne måde blev kortlagt i rottehjernen, kaldes for belønningssystemet. Hos mennesker findes et tilsvarende system. Dets placering i hjernen er skematisk vist i figur 1.14.

Fig. 1.14.

Længdesnit gennem den menneskelige hjerne med angivelse af de vigtigste områder, der indgår i belønningssystemet.

Belønningssystemet omfatter neuronerne i et område af midthjernen kaldet det Ventrale Tegmentale Area (område) eller VTA. Herfra går der nerver til en anden gruppe neuroner kaldet nucleus accumbens, som ligger i mellemhjernen. Videre findes der nerveforbindelser til såvel den frontale cortex – Det limbiske system og den frontale cortex – som det limbiske system.

Neuronerne i VTA benytter transmitterstoffet dopamin i kommunikationen med nucleus accumbens. Kemiske stoffer, som kan udløse et aktionspotentiale ved at binde sig til dopamin-receptorer, kan på denne måde efterligne virkningen af dopamin. Dette er netop måden, hvorpå mange rusmidler virker, nemlig ved at fungere som et bestemt transmitterstof.

Hvorfor et belønningssystem?

Hjernens belønningssystem spiller en vigtig rolle ved etableringen af den psykiske afhængighed. Nu er det ikke for at skabe stofmisbrugere eller alkoholikere, at naturen har udstyret os med dette system. Nej, belønningssystemets vigtigste opgave er at sikre vores overlevelse.

Når vi plages af drifterne sult, tørst og seksualitet oplever vi et psykisk og fysisk ubehag med rastløshed, irritabilitet og aggressivitet. Dette er en tilstand, der kan bringe mennesker til at foretage sig de mest grænseoverskridende handlinger. De vil gøre næsten, hvad som helst for at få drifterne tilfredsstillet.

Ved at spise og drikke forsvinder ikke blot det fysiske ubehag, men der indtræder samtidig en tilstand af psykisk velvære i form af ro og afslappethed. Dette er belønningen, som man antager bliver udløst af belønningssystemet.

Det, der kendetegner rusmidlerne, er netop, at de kan aktivere belønningssystemet. Når denne aktivering finder sted, udløses der velvære, som kan stige til eufori, afhængig af, hvor kraftigt det enkelte rusmiddel påvirker systemet.

Ydermere er der det interessante, at mange rusmidler har en sulthæmmende virkning. De aktiverer nemlig belønningssystemet på samme måde, som maden ville have gjort. Den psykiske trang til mad udebliver og dermed lysten til at spise. Amfetamin blev i sin tid lanceret som et afmagringsmiddel. Det er ligeledes almindelig kendt, at rygere tager på i vægt, når de stopper indtagelsen af nikotin.

Rusmidler

De stoffer, der virker på CNS, kan groft inddeles i tre hovedgrupper: Den første gruppe er neuroleptika – medicinske præparater, der bruges i behandlingen af psykiske sygdomme. Bedøvelsesmidler bruges ved operationer. Den tredje – og i denne sammenhæng mest interessante gruppe – er rusmidlerne. Sidstnævnte gruppe karakteriseres af den fysiske og psykiske afhængighed, rusmidlerne fremkalder.

Tabel 1.2.

Mængden af rent alkohol, der er i en øl, beregnet ud fra forbrugeroplysningerne, som står på en øletikette.

Mere om receptorer

I det indledende afsnit blev receptorbegrebet introduceret. Her blev det gennemgået, hvordan et molekyle kan binde sig til en receptor, hvorved der sættes en reaktion i gang i cellen. Receptorerne er konstrueret på forskellig måde og udløser derfor forskellige reaktioner i cellen. Nogle af de mest almindelige receptortyper skal gennemgås her, men inden skal et par yderligere generelle begreber om receptorer introduceres.

Agonisterne er, som omtalt i Agonister og antagonister, de stoffer, som kan binde sig til en receptor og påvirke cellen. De agonister, som kroppen selv fremstiller, kaldes for ligander. Alle transmitterstofferne, som ses i tabel 1.1. er således ligander. Når der i det følgende tales om agonister, tænkes der alene på stoffer, som er tilført organismen udefra. F.eks. produceres der i CNS en ligand kaldet endorfin, der binder sig til særlige opioide (kommer af opium) m-receptorer. Morfin og heroin binder sig til de samme receptorer og kaldes derfor opioide agonister. Langt hovedparten af den medicin, lægevidenskaben benytter sig af, virker som agonister i kroppen.

Endelig skal begrebet receptoraffinitet omtales. Herved forstås et givent stofs evne til at binde sig til en receptor. Stoffer med høj affinitet binder sig kraftigt til receptoren. I den situation, hvor to stoffer konkurrerer om at binde sig til en given receptor, vil stoffet med den højeste affinitet vinde.

Forskellige receptorkonstruktioner

Receptorer kan være konstrueret på forskellig måde. I det følgende skal tre forskellige typer af receptorer gennemgås. Inden for hver type findes der et utal af undertyper. To receptorer kan f.eks. godt være ens i deres grundkonstruktion, men med forskellig udformning af det område, hvor bindingen mellem receptor og ligand finder sted. En dopaminreceptor har samme konstruktion som de receptorer, serotonin binder sig til. Situationen kan sammenlignes med, at der findes mange låse, der er ens i deres grundkonstruktion, men har forskellig kode. Vi taler om at receptorerne er specifikke i forhold til liganderne.

Ionkanal-receptoren

Den første type receptorer der skal gennemgås kaldes ionkanal-receptorer. De findes i cellemembranen på neuroner og ses skematisk illustreret i fig. 2.1.

Fig. 2.1.

Med GABA-receptoren som eksempel, illustreres her en ionkanal receptor, der strækker sig gennem cellemembranen. Den består af fem protein-molekyler, der tilsammen danner en kanal.

Receptoren består af fem proteinmolekyler, der danner en kanal, som strækker sig gennem cellemembranen. Når en ligand kobler sig til receptoren, åbnes kanalen og f.eks. positive natriumioner strømmer ind i cellen. Herved forrykkes hvilemembranpotentialet på -70 mV, og når cellens indre har en spændingsforskel på ca. -55 mV i forhold til det ekstracellulære miljø udløses et aktionspotentiale. Dette vil passere gennem aksonet til endeterminalen – synapsen – hvor der vil blive frigjort et transmitterstof.

Acetylcholin er et transmitterstof, der kan aktivere denne type receptorer, og dermed eventuelt udløse et aktionspotentiale. Blandt rusmidlerne virker nikotin som agonist til denne receptor. Der er således tale om en stimulerende eller eksitatorisk receptor, i modsætning til den hæmmende eller inhibitoriske GABA_A-receptor, som herefter skal omtales.

GABA_A-receptorens grundstruktur er ligeledes af ion-kanal typen, som aktiveres af liganden GABA (gamma-amino-butyrat). I stedet for positive ioner tillader GABA_A-receptoren passage af negativt ladede Clorid-ioner. Dette øger den indre negative elektriske ladning i neuronet, så i stedet for at være -70mV bliver spændingsforskellen f.eks. -80 mV. Dermed er neuronet kommet i en tilstand, hvor det er blevet mere modstandsdygtigt over for at afgive et aktionspotentiale. Afstanden til tærskelværdien for et aktionspotentiale, der normalt ligger omring -55 mV, er nu blevet større. Vi taler om at liganden GABA er en inhibitorisk transmitter, fordi den kan hæmme udløsningen af aktionspotentialet og dermed kommunikationen mellem neuroner.

Alkohol er et af de rusmidler, der bl.a. virker ved at aktivere GABA_A-receptorer.

Endelig skal NMDA-receptoren nævnes. Dette er også en ion-kanal receptor, hvor Na⁺- og Ca⁺⁺-ioner passerer ind i cellen, når receptoren aktiveres. Der er altså tale om en eksitatorisk receptor, hvor de positive ioner, der strømmer ind i cellen fører til, at neuronets hvilemembranpotentiale på -70 mV nærmer sig de magiske -55 mV, som er tærskelværdien for udløsningen af et aktionspotentiale.

Glutamat er ligand til NMDA-receptoren, som altså er en eksitatorisk receptor, fordi den fremmer udløsningen af et aktionspotentiale.

Det interessante er, at alkohol også kan binde sig til NMDA-receptoren. Man mener, dette er forklaringen på, at alkohol virker stimulerende i små doser.

Fig.2.2.

Syv-helix receptoren også kaldet den G-proteinkoblede receptor.

Syv-helix receptoren

Den næste kategori af receptorer kaldes »syv-helix receptoren« eller den G-proteinkoblede receptor.

Disse receptorer består i deres grundkonstruktion af et langt proteinmolekyle sammensat af ca. 450 aminosyrer. Proteinmolekylet danner syv a-helix strukturer som slynger sig gennem membranen – heraf navnet. I fig. 2.3. ses den rumlige opbygning af receptoren. Mellem de tre slynger på cellens ydre overflade opstår der en fordybning, og det er her, liganden har sit bindingssted. Når receptoren aktiveres af en ligand eller agonist, bliver der inde i cellen frigjort et såkaldt G-protein, der er bundet til receptormolekylets fri ende.

Fig. 2.3.

Transmitterstoffet GABA dannes i neuronerne ud fra aminosyren glutamat.

Når G-proteinet frigives, kan det enten stimulere eller hæmme andre funktionelle proteiner inde i cellen. For serotonin-receptorens vedkommende hæmmer G-proteinet et særlig enzym kaldet adenylat-cyklase. Andre G-proteiner regulerer transmembrane ionkanaler og endelig er der G-proteiner, som øger enzymaktiviteten af f.eks. fosfolipase C. De kemiske processer G-proteinerne aktiverer, vil vi i denne sammenhæng ikke komme ind på.

G-proteinerne er sammensat af tre forskellige enkeltproteiner kaldet a, b og g, som det ses i fig. 2.4. Udformningen af disse tre proteiner er bestemmende for, hvilken funktion det samlede protein får. Desuden viser det sig, at der fra individ til individ er forskel på a, b og g-proteinernes udformning. Betydningen af denne forskel kender man ikke fuldstændig, men meget tyder på, at dette kan være en forklaring på, hvorfor vi reagerer forskelligt på rusmidler. Undersøgelser har nemlig vist, at rusmidler som f.eks. heroin, kokain og alkohol kan øge mængden af G-proteiner inde i hjernens neuroner.

Fig. 2.4.

Syv-helix receptoren er koblet til et G-protein. Ved aktivering med transmitterstof udløser G-proteinet en dannelse af cyklisk AMP. Dette kan føre til aktivering af kinaser, som fosforylerer cellens proteiner. For eksempel vil aktivering af ionkanalen føre til dens åbning.

Når heroin f.eks øger aktiviteten af dopamin i belønningssystemets neuroner hos person A, vil vedkommende opleve en ruspåvirkning. Det kan tænkes at A's G-proteiner er af en sådan sammensætning, at den rusoplevelse, der fremkaldes, ikke er behagelig. Person B derimod har en G-protein-sammensætning der gør, at rusen bliver det bedste, han nogen sinde har oplevet. Det må prøves igen, og efter nogle gange er han blevet afhængig.

Dette er et af de mange eksempler på, hvordan naturen er simpel i sin konstruktion, men komplex i sit udtryk.

Transport-protein-receptoren

Den tredje og sidste kategori af receptorer, der skal omtales, hedder transport-protein-receptorer.

De minder i deres konstruktion meget om syv-helix receptorerne og består af et langt sammenhængende proteinmolekyle, der slynger sig tolv gange gennem cellemembranen. Deres funktion er at transportere specifikke kemiske stoffer fra det extracellulære miljø ind i cellen. Mange kemiske forbindelser, der er vigtige for cellen, er ikke i stand til at trænge gennem cellemembranen, enten fordi de er for store, eller fordi de ikke er tilstrækkelig fedtopløselige, og derfor ikke kan gå i forbindelse med den fedtholdige cellemembran.

I denne kategori af receptorer er hver receptortype kun beregnet til at transportere én slags molekyler gennem cellemembranen. Hermed bliver receptoren også regulerende for, hvor meget af et givet stof, der kan komme ind i cellens cytoplasma. Der er her, som ved alle andre receptorer, tale om nøgle – lås princippet.

Denne kategori af receptorer finder anvendelse ved genoptagelse af transmitterstoffer. På Kommunikation mellem neuroner blev det gennemgået, hvordan et transmitterstof som dopamin blev genanvendt af det præsynaptiske neuron. Transporten af dopaminet ind i endeterminalen foretages af denne type receptorer. Se fig. 1.12.

Kokain udøver bl.a sin virkning i CNS ved at blokere de specifikke transport-protein-receptorer, der sikrer en genoptagelse af transmitterstofferne serotonin og dopamin. Når denne genoptagelse forhindres bliver resultatet, at transmitterstoffet er tilstede i synapsespalten i længere tid og i en højere koncentration. Dette fører til en overstimulation af det postsynaptiske neuron og dermed den rus, som senere vil blive beskrevet i afsnittet om kokain.

Fig. 2.5.

Transport-protein-receptoren.

Rusmidlernes optagelse, fordeling og udskillelse

Rusmidlerne skal med blodet transporteres op til hjernen, hvis den ønskede effekt skal opnås. Efterfølgende skal stofferne igen fjernes fra kroppen. De biologiske processer, der her er tale om, kaldes absorption (optagelse), distribution (fordeling), metabolisme (nedbrydning) og udskillelse. Hele forløbet er skematisk fremstillet i fig. 2.6.

Fig. 2.6.

Rusmidlernes optagelse, fordeling, nedbrydning og udskillelse vist i skematisk form. De steder, hvor en pil passerer fra et felt til et andet, findes mindst en cellemembran, stoffet skal passere.

De steder, hvor pilene går fra blodet til et organ eller omvendt, skal rusmidlerne passere biologiske membraner. En sådan membran kan bestå af et eller flere lag celler. Da rusmidlerne for det meste passerer igennem cellerne og ikke imellem dem, bliver det cellemembranerne, der udgør den fælles barriere.

De forhold, der er bestemmende for, hvor let et givet rusmiddel passerer en cellemembran, er for det første molekylestørrelsen. Små molekyler passerer lettere end store. For det andet har stoffets fedtopløselighed en betydning, fordi de skal gennem cellemembranernes lipidlag. Det gælder, at jo større fedtopløselighed et givent rusmiddel har, des lettere vil det kunne passere gennem cellerne. For det tredje har molekylets ioniseringsgrad en betydning. Herved forstås, hvor mange positive eller negative ladninger rusmiddelmolekylet har, når det befinder sig i blodet. Hvis molekylet er ioniseret – altså har positive eller negative ladninger – vil det være mere vandopløseligt og derfor have sværere ved at passere cellemembranerne. Er molekylet derimod ikke ioniseret, vil det modsatte gælde. Det er miljøets surhedsgrad – altså pH, der er medbestemmende for, om et molekyle er iononiseret eller ej.

Alkoholforbrugets udvikling i Danmark

Det gennemsnitlige forbrug af alkohol har i de senere år ligget ret konstant omkring 1 liter ren alkohol pr. måned pr. indbygger over 14 år, hvilket svarer til 2,8 genstande pr. dag.

Ét er at se på danskernes gennemsnitsforbrug af alkohol, noget andet er, hvordan forbruget fordeler sig i befolkningen. Her ved vi, at storforbrugerne – ca. 400.000 danskere – drikker 50% af det samlede forbrug, hvilket er det samme som 14 genstande dagligt pr. person. De resterende 3,6 mio. danskere over 14 år drikker den anden halvdel, eller 1,5 genstande dagligt.

Når der sker en stigning i alkoholforbruget, er det væsentligt, hvor stigningen finder sted. Hvis det øgede forbrug ligger hos gruppen af storforbrugere, kan det have helbredsmæssige konsekvenser p.g.a. alkoholens skadelige virkninger i så høje doser, hvorimod en stigning hos de 3,6 mio. – betinget af f.eks. en varm sommer – ikke har den store betydning for folkesundheden.

Alkoholomsætning i kroppen

Alkohol optages let og hurtigt fra mave-tarmkanalen og kan ca. 5 min. efter indtagelsen måles i blodet. Den maksimale alkoholkoncentration vil være nået efter 30 – 90 min. Optagelseshastigheden bliver langsommere, hvis man samtidig indtager fedtholdig føde, fordi mavesækken tømmes langsommere.

Alkohol er et af de få stoffer, der er blandbare med både vand og fedt. Dette betyder, at den indtagne alkohol let passerer over mave-tarm-slimhinden ind i blodet, og derfra blander sig med al vand i kroppen. Hos mænd er ca. 60 % af legemsvægten vand, hos kvinder er det lidt mindre.

Fordelingsvolumenet for alkohol bliver således kroppens samlede vandmængde – også kaldet kroppens vandfase.

Af den indtagne alkoholmængde vil ca. 90% blive metaboliseret ved en oxidationsproces i levercellernes cytoplasma og mitokondrier. De resterende 10% vil uomdannet blive udskilt gennem urin, afføring, sved og udåndingsluft.

Flere af hinanden uafhængige enzymsystemer metaboliserer alkohol – med alkohol-dehydrogena-sesystemet som det mest betydningsfulde. Ved denne proces omdannes alkohol til acetaldehyd og derfra videre til acetat, som afgives til blodet. Acetaten optages i kroppens forskellige celler, hvor det enten forbrændes til kuldioxid og vand, eller bliver omdannet og deponeret som fedt.

Et andet enzymsystem, der kaldes cytochrom P450, findes i levercellernes mitokondrier. Her metaboliseres en mindre del af alkoholen.

Ved daglig indtagelse af alkohol vil enzymsystemet cytochrom P450 efterhånden øge sin kapacitet. Dermed vil der blive metaboliseret mere alkohol pr. tidsenhed. Man mener dette er en medvirkende årsag til toleransudviklingen hos storforbrugere af alkohol. Sammenlignet med personer, som ikke har et stort dagligt alkoholforbrug, vil alkoholikeren kunne forbrænde alkohol 1½ gange hurtigere.

Inaktiveringen af giftstoffer i kroppen sker normalt eksponentielt, hvilket betyder, at samme del metaboliseres pr. tidsenhed.

Undtagelsen fra denne regel er alkohol, der metaboliseres ligefrem proportionalt, altså samme mængde pr. tidsenhed. Under normale omstændigheder drejer det sig om ca. 115 mg pr. time pr. kg legemsvægt. Dette svarer til 8 g ren alkohol per time for en person på 70 kg. (En genstand ~ 12 g alkohol.)

Med enzymet acetaldehyd-dehydrogenase som katalysator nedbrydes acetaldehyd i leveren mange gange hurtigere, end det dannes. Konsekvensen heraf er, at acetaldehyd kun optræder i meget små koncentrationer i blodet. Dette er yderst hensigtsmæssigt, fordi stoffet i større koncentration er giftigt. Hvis mængden af acetaldehyd i kroppen stiger, vil man opleve symptomer i form af blussen i hovedet, kvalme, hjertebanken og blodtryksstigning.

Antabus (anta ~ imod, og abusus ~ misbrug) virker ved at hæmme acetaldehyd-dehydrogenasen fig. 3.1. Dermed stiger koncentrationen af acetaldehyd i blodet, og konsekvensen bliver, at de ovenfor nævnte forgiftningssymptomer indtræder.

IMG SRC="image/alklever.gif" ALT="Meta-bolisering og udskillelse af 100 g alkohol fra den menneskelige organisme. (6 kb)" WIDTH="325" HEIGHT="325">

Fig. 3.1.

Meta-bolisering og udskillelse af 100 g alkohol fra den menneskelige organisme.

I den asiatiske befolkning lider 25 % af en særlig arvelig egenskab, der gør at deres leverceller ikke producerer normal acetaldehyd-dehy-drogenase. Resultatet bliver, at de ikke kan omsætte acetaldehyd hurtigt nok, når de drikker alkohol. De får derfor de samme symptomer, som ses hos normale, der drikker alkohol, mens de er i antabusbehandling.

Fig. 3.2.A

er en eksponentialfunktion, der afbilder koncentrationen af et rusmiddel som funktion af tiden. Hver gang der er gået et tidsinterval svarende til halveringstiden, er koncentrationen i plasma halveret. Der udskilles altså den samme del af den tilbageværende stofmængde pr. tidsenhed. Grafen i B afbilder ligeledes koncentrationen af et rusmiddel i forhold til tiden, men her er der tale om en ligefremproportional funktion. Hvor det ved eksponentialfunktionen var samme del, der blev udskilt, er det her den samme mængde, der udskilles pr. tidsenhed. I A er koncentrationen efter fire tidsenheder nede på 2, hvor den i B kun er 16, hvilket svarer til den værdi A var nede på efter et tidsinterval.

Alkohols virkning på hjernen

Hjernens GABA_A-receptorer påvirkes af alkohol, men hvordan denne påvirkning finder sted vides ikke med sikkerhed. Der er nemlig usikkerhed om, hvor på receptoren alkohol binder sig, ligesom det aldrig har været muligt at finde en alkoholantagonist. Derimod har det været vist, at GABA_A-receptorens ionkanal påvirkes af alkohol, så Cl-ioner strømmer ind i cellen. Herved bliver neuronets indre miljø – som tidligere beskrevet – mere negativt, og dermed bliver det vanskeligere for cellen at udløse et aktionspotentiale. Resultatet bliver, at alkohol får en inhibitorisk effekt på de områder af CNS, der indeholder mange GABA_A-receptorer. Her er tale om områder som hippocampus, der har betydning for hukommelsen, hjernestammen, hvorfra respirationen, blodtryk og vågenhed reguleres, og lillehjernen – cerebellum – der koordinerer balance og kropsstilling. Specielt i lillehjernen findes der mange GABA_A-receptorer. Dette er forklaringen på, at éns koordinationsevne bliver dårligere ved indtagelse af alkohol.

Hvorfor bliver vi afhængige af alkohol?

Det er et åbent spørgsmål, hvordan alkoholafhængighed etableres. Ifølge fig. 7.3. er de dopamindannende neuroner i VTA (ventrale tegmentale area – se fig. 1.14.) under direkte påvirkning af nerver fra GABA-neuroner, der ligger i andre områder af CNS. Da GABA_A-receptoren har en inhibitorisk virkning på de dopamindannende neuroner, bliver konsekvensen, at alkohol hæmmer aktiviteten i belønningssystemet. Dermed skulle en aktivering af GABA_A-receptorer modvirke udviklingen af afhængighed. Dette stemmer ikke overens med den praktiske virkelighed, idet vi alle ved, at man kan blive afhængig af alkohol. Konklusionen bliver, at vi – p.g.a. hjernens ufattelige kompleksitet – ikke har svar på alle spørgsmål.

Alkohol påvirker også NMDA-receptorsystemet, der har en eksitatorisk funktion i visse områder af hjernen. Der er tale om en ionkanalreceptor. Når den åbnes, strømmer der positive Na⁺- eller Ca⁺⁺-ioner ind i cellen. Det intracellulære miljø påføres dermed en positiv ladning, som bringer hvilemembranpotentialet tættere på tærskelværdien. Alkohol udløser således en eksitatorisk effekt ved sin påvirkning af NMDA-receptorerne. Dette mener man er årsagen til, at alkohol virker stimulerende i små doser.

Foruden den specifikke virkning på de to receptorsystemer har alkohol en generel virkning på alle cellemembraner i hele kroppen. Der er her tale om, at alkohol, p.g.a. sin gode opløselighed i fedt, kan ændre cellemembranernes fysiske egenskaber. Membranerne bliver populært sagt mere flydende, fordi de fosfolipider, som indgår i konstruktionen, får en anden kemisk sammensætning. Resultatet bliver en anden gennemtrængelighed (permeabilitet) gennem cellemembranen med den konsekvens, at fedtopløselige stoffer endnu lettere passerer.

Hvordan virker alkohol?

I det foregående har vi set på tre forskellige virkninger af alkohol. Forskerne er dog uenige om, hvordan alkoholrusens forskelligartede psykiske og fysiske reaktioner skal forklares. På den ene side påvirkes GABA_A-receptoren af alkohol, men på den anden side er det tvivlsomt, om receptoren har et specifikt bindingssted for alkohol. Grunden til denne tvivl er de store mængder alkohol, der skal indtages, for at man bliver påvirket. Alle andre rusmidler, uanset hvilken receptortype de binder sig til, skal kun indtages i milligram-størrelse, for at fremkalde en rus. Alkohol derimod skal indtages i gram før rusen indtræder. Dette kan illustreres med et praktisk eksempel: Fem almindelige øl, hvilket svarer til en let rus, indeholder 60.000 mg rent alkohol. Hash derimod, som binder sig til en specifik receptor, bliver man godt skæv af efter indtagelse af 10 mg rent THC.

Alle erfaringer viser, at hvis en agonist binder sig til en specifik receptor, så vil selv små koncentrationer af stoffet give en stor virkning. Når det er nødvendigt med en høj alkoholkoncentration for at få en effekt, kan det måske forklares ved en meget lav affinitet mellem receptoren og alkohol.

Det store spørgsmål er, hvordan alkohol påvirker GABA_A-receptoren? Noget entydigt svar kan der ikke gives, men lad os se på en af de forklaringsmodeller, forskerne hælder til i dag.

De cellemembraner, GABA_A-receproren indgår i, er opbygget af fosfolipider (se fig. 1.9.). Fra den indvendige og udvendige membranoverflade strækker lipidernes carbonkæder sig ind mod midten af membranen i en særdeles velordnet arkitektur. Igennem cellemembranen strækker GABA_A-receptoren sig. Hvis man indbygger et radioaktivt mærket kulstofatom i de lange lipidkæder, er det muligt at se, hvad der sker med membranen, når den udsættes for forskellige kemiske påvirkninger. Med denne teknik har man vist, at alkohol, i en koncentration svarende til en alkoholrus, får lipidkæderne til at bevæge sig. Man taler om, at membranen bliver mere flydende og dermed påvirkes såvel GABA_A- som NMDA-receptorerne. Effekten bliver, at ionkanalerne lækker og giver passage for de ioner, som normalt løber gennem kanalen.

Endelig har flere undersøgelser vist, at cellemembranerne ændrer karakter, når de dagligt udsættes for alkohol. Ved en forandring af lipidkonstruktionen kan cellen nemlig gøre membranen mere stiv. På denne måde modvirkes alkoholens effekt. Konsekvensen bliver, at alkoholen mister sin rusvirkning eller sagt på en anden måde – der er udviklet tolerans.

Det pyramidale- og ekstrapyramidale system

Hvis man skærer en hjerne igennem med en skarp kniv, ser man med det blotte øje, at nogle områder på snitfladen er grå, medens andre er hvide. De grå områder består af neuronernes cellelegemer, som giver den grå farve. De hvide områder består derimod af myeliniserede nerver. Det er fedtet i myelinet, der giver den hvide farve.

I hjernen ses grå substans i få millimeters tykkelse lige under overfladen. Det er her i hjernebarken (=cortex) at hovedparten af hjernens neuroner er placeret.

På rygmarvens snitflade ses det karakteristiske mønster af et stort H. Her består H'et af den grå substans omgivet af hvid substans (se fig. 3.3.).

Fig. 3.3.

Pyramidebanen. To neuroner indgår i forbindelsen fra den motoriske cortex og ud til musklen. Denne nervebane er krydset, så højre side af hjernen styrer musklerne i venstre side af kroppen og vice versa.

Lad os vende tilbage til Jacob og hans morgenoplevelse i trafikken. Det første, der skete var, at han så bilen begyndte at dreje. Lyset, der reflekteredes fra bilen, passerede igennem linsen i hans øje og dannede et billede inde på øjets bagvæg. Her findes der nogle særlige sanseceller, der påvirkes af lyset. Når dette sker, genereres der en nerveimpuls, der gennem synsnerven sendes til synsområdet i hjernebarken. Her bearbejdes synsindtrykket og billedet bringes til vores bevidsthed. Hvordan hjernen bearbejder informationen og sluttelig drager den konklusion, at bilen sandsynligvis ikke vil holde tilbage, ved vi ikke. Men når hjernen har gjort det, sættes der en undvigemanøvre i gang. Dette er en yderst kompliceret proces, som bl.a. involverer balancen, synet og kroppens muskler. Kommunikationen mellem de enkelte områder i hjernen, der skal indgå i undvigemanøvren, sker gennem bundter af nerver kaldet ledningsbaner.

Opbygningen af disse ledningsbaner er for nogles vedkommende velbeskrevet og et af disse systemer skal gennemgås her.

Fra et særligt område i hjernebarken, kaldet den motoriske cortex, styres alle vores muskelbevægelser. Fig. 3.3. er en skematisk fremstilling af den ledningsbane, der fører impulser fra den motoriske cortex og ud til musklerne. Ledningsbanen består af to neuroner. Det første neuron ligger i den motoriske cortex. Axoner passerer herfra ubrudt gennem storhjernen, mellemhjernen og videre til midthjernen. Nederst i den forlængede rygmarv krydser axonet over til den modsatte side. Det vil sige de neuroner, som ligger i den højre cortex, sender deres axoner over i venstre side og kommer dermed til at styre de venstresidige muskler. På det niveau, hvor nervebanen skal forlade rygmarven for at komme ud til musklen, søger axonet ind i den grå substans. Her danner axonets endeterminal en synapse med det andet neuron i ledningsbanen. Fra rygmarven sender det andet neuron sit akson ud til den muskel, der skal aktiveres.

Den her beskrevne ledningsbane aktiverer kun en lille del af en bestemt muskel. Der findes derfor mange tusinde ledningsbaner af samme type, hvor hvert neuron kun styrer en lille del af en muskel. Under et kaldes disse ledningsbaner for pyramidebanerne.

Der er to vigtige detaljer ved pyramidebanerne, der skal fremhæves. For det første gælder det, at den motoriske cortex er underlagt viljens kontrol, d.v.s. vi kan selv bestemme, hvilken muskel, der skal bevæges. For det andet gælder det, at de neuroner, som ligger i den højresidige motoriske cortex, styrer musklerne i venstre side af kroppen og vice versa. I fig. 3.3. ser man, at aksonet fra første neuron i den forlængede rygmarv krydser over midterlinien. Ødelægges den motoriske cortex i højre side af hjernen, – f.eks. efter fald på cykel, hvor hovedet har ramt kantstenen – bliver man derfor lam i kroppens venstre side.

En anden og meget mere kompliceret nervebane, der indgår i styringen af muskelfunktionen, er de ekstrapyramidale baner. En del af de områder, der indgår i dette system, er vist i fig. 3.4. Det ses, at systemet er meget komplekst i sin opbygning, hvilket ikke kan undre, da selv den mindste muskelbevægelse kræver betydelig koordination.

Fig. 3.4.

De ekstrapyramidale baner. Fra neuroner i den motoriske cortex går der nervebaner til basalganglierne (1). Fra basalganglierne sendes der nervebaner til den røde kerne – nucleus ruber. Som det ses, har nucleus ruber, der ligger i midthjernen, en central betydning i det ekstrapyramidale system. Kernen modtager desuden impulser fra substantia nigra (3) – den sorte substans – som ved ødelæggelse medfører rystesyge (Parkinsons syge). Ligeledes kommer der nervebaner fra lillehjernen , hvor koordinationen af de finere bevægelser finder sted.

På sin vej ned gennem den forlængede rygmarv har det ekstrapyramidale system flere forbindelser til et langstrakt diffust område kaldet formatio reticularis (4). Dette område har en afgørende betydning for, hvor vågne vi er, og for spændingstilstande (tonus) i musklerne. På samme måde som i pyramidebanerne søger axonerne ind i rygmarvens grå substans på det niveau, hvor de skal forlade CNS. Her danner axonets endeterminal en synapse med et andet neuron, hvis axon i PNS går ud til musklen.

Ser vi f.eks. nærmere på bevægelsen af Jacobs højre hånd, mens han spiser havregryn med mælk, er der mange enkeltbevægelser, som skal passe sammen. Fingrene på højre hånd skal f.eks. gribe om skeen med en passende kraft. Når skeen føres gennem skålen og derefter op til munden, finder der en bevægelse sted i hånd-, albue- og skulderled. Musklerne, der her er aktive, skal hver især enten trække sig sammen eller slappe af med en vis styrke og hastighed for at sikre en jævn bevægelse. Det er de ekstrapyramidale baner, der sikrer en koordinering af alle disse enkeltfunktioner.

Hvordan dette ekstrapyramidale neurale netværk bestående af flere tusinde neuroner arbejder, ved vi ikke meget om. Dog ved vi, at systemet hele tiden tilstræber at opretholde en balance mellem eksitatoriske og inhibitoriske impulser. Det er denne balance, alkoholen ødelægger, fordi ca. 25% af samtlige de neuroner, der indgår i systemet, har GABA_A-receptorer i deres cellemembraner. Det kan derfor ikke undre, at koordinationen af muskelbevægelser bliver ændret, når neuronerne udsættes for alkohol. Havde Jacob den pågældende morgen været på vej hjem fra en fest med promiller i blodet, havde han næppe klaret undvigemanøvren.

Alkohols skadelige virkninger

Ved alkohols primære skadelige virkninger forstås de ulykker og utilsigtede hændelser, der optræder som direkte konsekvens af alkoholrusen. De sekundære skader omfatter de organforandringer, som langvarigt overdrevent alkoholforbrug giver.

I tabel 3.1. er angivet et udsnit af alkohols sekundære skadevirkninger. Nogle af de hyppigst forekomne skal omtales nærmere.

Tabel 3.1.

Et udsnit af de mange følgesygdomme, der kan opstå i kølvandet på et alkoholmisbrug.

Efter en alkoholrus indtræder der et fysisk ubehag af varierende styrke. Hovedpine, svimmelhed og almen utilpashed, også kaldet »tømmermænd« vil være kendt af de fleste. Når man har drukket meget gennem flere uger, vil der udvikle sig egentlige abstinenser, når man ophører med drikkeriet. Symptomerne, der kan vare i 3-7 dage, omfatter øget svedtendens, rysten på arme og ben, kvalme og opkastninger, stigning i puls og blodtryk samt nervøsitet og angst. Den værste form for abstinenser kaldes delirium tremens – drankergalskab. Tilstanden er kendetegnet ved de samme symptomer, som ovenfor nævnt, blot i sværere grad. Derudover optræder der synshallucinationer, hvor personen ser ting, som ikke er der, eller følelseshallucinationer, som f.eks. oplevelsen af, at der kryber insekter rundt under huden. Endelig kan der optræde voldsomme kramper. Personer, der udvikler delirium, skal indlægges og behandles medicinsk, idet tilstanden kan være dødbringende.

Alkohol er gift for leveren. Afhængig af, hvor stort det daglige alkoholindtag er, vil der med tiden ske en langsomt fremadskridende ødelæggelse af leveren. I de tidlige stadier ses betændelseslignende forandringer i levercellerne samt let forhøjede levertal (se tabel 3.2.).

Tabel 3.2.

I den normale organisme sker der et løbende henfald af leverceller. Ved længerevarende daglig indtagelse af alkohol stiger cellehenfaldet i leveren. Når dette sker, strømmer de enzymer, der befinder sig inde i cellerne, ud i blodet. Ved at bestemme mængden af disse enzymer i blodet får man et mål for celleødelæggelsen, hvilket i daglig tale kaldes levertallene.

Da leveren har en stor kapacitet til at danne nye leverceller, vil levertallene blive normale, hvis man ophører med drikkeriet på dette tidlige stadium. Efter indtagelse af 10 -15 genstande dagligt gennem nogle år, ses en deponering af fedt i de døende leverceller, en tilstand som kaldes »fedtlever«. Sidste stadium i udviklingen er – skrumpelever (cirrhosis hepatis), hvor der dannes bindevæv i leveren, samtidig med at den skrumper ind. I dette stadium dør mange af leversvigt, hvis de ikke forinden har fået transplanteret en ny lever.

Et særligt problem er alkohol og graviditet, idet fosteret er mere følsomt for alkohol end moderen. Hvis det ufødte barn således udsættes for alkohol i selv beskedne mængder over længere tid, er der risiko for udviklingen af føtalt alkohol syndrom FAS. Dette indebærer at barnet bliver født med misdannelser i ansigtet, hjertefejl, lav fødselsvægt og frem for alt nedsat intelligens.

Hvorfor er alkohol så giftigt?

Det er stadigt et åbent spørgsmål, hvorfor alkohol medfører så omfattende helbredsmæssige skader, som tilfældet er. En mulig forklaring kan ligge i, at der er tale om et organisk opløsningmiddel, som indtages i gramstørrelser. For de andre rusmidlers vedkommende kan man klare sig med milligram for at blive ruspåvirket.

Nogle undersøgelser har vist, at alle biologiske membraner i organismen ændres i deres opbygning efter længere tids alkoholpåvirkning. Der er tale om, at alkohol kan opløse cellemembranernes lipidindhold. Dette modvirker cellerne ved at ændre membranernes sammensætning af lipid og protein, hvorved den normale transport af ioner og næringsstoffer påvirkes i negativ retning. Konsekvensen bliver dels en dårligere regulering af spændingsforskellen mellem cellens indre og ydre miljø, dels en ændret funktion af receptorerne i cellemembranen. Slutresultatet kan blive, at cellen går til grunde.

Andre har interesseret sig for den giftige virkning af en række nedbrydningsprodukter – specielt acetaldehyd, som dannes ved metaboliseringen af alkohol (se fig. 3.1.). Endelig har nogle undersøgelser vist, at dårlige sociale forhold kan fremme udviklingen af skrumpelever, uden at man ved hvorfor.

I en undersøgelse, hvor man sammenlignede personer, der drak dyr rødvin, med personer, der drak billig rødvin, viste det sig, at billig rødvin hyppigere gav skrumpelever. Resultatet var naturligvis kærkomment på de franske vinslotte, men ved undersøgelsen havde man begået en fejl. Det viste sig nemlig, at dem, der drak den dyre rødvin, var socialt bedre stillet og dermed havde en hel anden levevis end dem, der drak billig rødvin. Kombinationen billig rødvin og lav social status betød altså større risiko for skrumpelever. Men ville kombinationen billig rødvin og høj social status også give øget risiko for skrumpelever? For at besvare dette spørgsmål undersøgte man personer, der kun drak almindeligt øl. På denne måde kunne man bedømme, hvilken betydning social status havde for udviklingen af skrumpelever. Resultatet viste, at det var de socialt dårligt stillede, der fik skrumpelever. Det var således ikke prisen på rødvin og dermed kvaliteten, der var afgørende, men forskellen i social status. Eksemplet her er desuden en demonstration af, hvor let man i videnskabelige undersøgelser kan drage fejlagtige konklusioner.

Hvis man ser isoleret på de sundhedsskadelige virkninger af alkohol, er disse ganske betydelige. Et dagligt forbrug, der ligger over Sundhedsstyrelsens anbefalede doser (max. 21 genstande for mænd og 14 genstande for kvinder pr. uge), vil uvægerligt føre til sekundære alkoholskader. Dog har nyere undersøgelser vist, at indtagelse af to genstande dagligt nedsætter risikoen for blodprop i hjertet hos personer over 40 år.

Misbrug/storforbrug og afhængighed

Misbrug er ikke det samme som afhængighed. Man kan godt være misbruger/storforbruger uden at være afhængig, ligesom man kan være afhængig uden at være misbruger/storforbruger. Endelig kan man være begge dele.

Misbrug af et rusmiddel kan optræde i en periode af ens liv. Mange misbruger hash i ungdomsårene. Man ryger stoffet tre-fire gange om ugen, men man bliver ikke nødvendigvis afhængig. Et andet eksempel er alkohol, som mange – typisk i weekenderne – indtager i så store doser, at det må betragtes som et storforbrug. Søndag aften stopper man drikkeriet, og får derefter ikke alkohol resten af ugen. I disse to tilfælde er der tale om misbrug/storforbrug, ikke afhængighed.

Har man derimod drukket alkohol så længe og i så store mængder, at man har udviklet et alkoholafhængighedssyndrom er situationen en anden. Snigende er der sket en biokemisk forandring i CNS, så personen har et psykisk behov for at drikke. Hvad der egentlig sker i nervecellerne i belønningssystemet, ved vi ikke, men den adfærd den alkoholafhængige udviser, kan sammenlignes med en, der er sulten. De vil gøre hvad det skal være for at få sulten/alkoholtrangen tilfredsstillet.

Stopper personen, der er afhængig, nu med alkoholindtagelsen det næste år eller to, er han for såvidt ude af sit storforbrug, men afhængigheden er fortsat til stede. For så snart vedkommende bare drikker nogle få genstande, vil den psykiske afhængighed, udløst af belønningssystemet, igen styre drikketrangen. Praksis har vist, at det kan tage op til flere år inden afhængigheden forsvinder.

Alkoholafhængighed

Alkohol er ikke noget specielt vanedannende rusmiddel. Der skal således indtages ganske betydelige mængder alkohol over lang tid, før man udvikler psykisk afhængighed og dermed et afhængighedssyndrom. Se WHO's definition Afhængighedssyndromet. En mulig biologisk forklaring på dette er, at alkohol ikke har noget direkte angrebspunkt i belønningssystemet. Som det er vist tidligere, er affiniteten mellem alkohol og GABA_A-receptoren lille. Desuden har GABA en inhibitorisk virkning på belønningssystemet, og dermed kan det ikke umiddelbart forklares, at alkohol giver afhængighed, hvad det som bekendt gør.

Følsomheden over for alkohol varierer meget fra individ til individ. Dette kan umiddelbart ikke forklares, udover at der findes en biologisk variation fra individ til individ. Enkelte personer bliver relativt let påvirket af selv små alkoholdoser og får efterfølgende megen fysisk ubehag (tømmermænd). Andre skal indtage betydeligt større mængder alkohol, inden de bliver berusede og for nogles vedkommende til og med uden efterfølgende fysisk ubehag. Den sidste gruppe har en større risiko for at blive alkoholafhængige. En anden almindelig iagttagelse er, at personer, der i dagligdagen gennem deres erhverv har let adgang til alkohol, også har en større risiko for at udvikle et storforbrug. Endelig ses der i nogle familier en større tendens til udvikling af et storforbrug af alkohol end i andre.

Disse få eksempler viser, at der findes såvel arvelige, personafhængige og miljømæssige faktorer, der er bestemmende for, om et givent alkoholforbrug bliver til afhængighed.

De arvelige forhold, der knytter sig til udviklingen af alkoholafhængighed, er ikke kortlagt. Man har således aldrig kunnet isolere specielle gener i den menneskelige arvemasse, der er bestemmende for, om en given person bliver alkoholiker.

Derimod har flere undersøgelser vist, at alkoholafhængighed optræder hyppigere i nogle familier end i andre. Sønner af alkoholiske fædre har f. eks. en tre gange større sandsynlighed for at udvikle alkoholafhængighed, end befolkningen som helhed. Disse resultater stammer fra undersøgelser, hvor man har fulgt adoptivbørn, hvis biologiske far havde et alkoholproblem. Børnene voksede op i familier uden alkoholproblemer og derved fik man elimineret miljøets betydning.

Udviklingen af et alkoholstorforbrug kan i nogle situationer skyldes miljømæssige faktorer såsom stress. Det kan være tale om ydre psykisk pres, hvor personen oplever ikke at slå til i sin hverdag. For at slappe af og dæmpe den indre spænding, griber nogle personer til brugen af alkohol. Dette kan opfattes som en slags selvmedicinering, men hvis de tilgrundliggende problemer ikke løses, kan resultatet let blive alkoholafhængighed

Vanemæssigt drikkeri i forbindelse med arbejde og let adgang til alkohol er andre betydende faktorer for udvikling af alkoholproblemer. Personer, der begynder at drikke i en ung alder har større risiko for at blive afhængige af alkohol (se tabel 3.3).

Tabel 3.3. beskriver udviklingen i et alkoholmisbrug.

Alkoholrusen

Alkoholrusens virkninger er kendt af de fleste. Fra person til person opleves rusen forskelligt, ligesom der er betydelig forskel på, hvor meget alkohol den enkelte kan tåle. Generelt gælder det, at alkohol vil forstærke ens grundstemning. Er man i dårligt humør eller aggressiv, bør man derfor drikke mådeholdent eller lade være.

I meget små doser virker alkohol stimulerende gennem en påvirkning af NMDA-receptorsystemet, som er beskrevet i Ionkanal-receptoren.

Ved indtagelse af 5-12 genstande over 2-5 timer beskrives rusen hos personer, der ikke lider af afhængighedsyndrom, som behagelig. Man bliver veltilpas, afslappet, impulsiv, ukritisk og lattermild. Samtidig bliver koordinationen af ens bevægelser dårligere, og dømmekraften nedsættes.

Med stigende alkoholdoser indtræder der tiltagende bevidsthedssvækkelse, hukommelsestab, bevidstløshed og død, fremkaldt ved en lammelse af respirationscenteret. Det frie interval fra bevidstløshed til død er meget lille. En beruset person, som ligger dybt sovende uden at man kan vække vedkommende, skal derfor øjeblikkelig på hospitalet.

Personer, der dagligt konsumerer alkohol, vil efterhånden udvikle tolerans, ligesom rusen vil skifte karakter. Den behagelige mentale tilstand fremkaldt af alkohol vil med tiden aftage. I stedet vil alkoholindtagelsen i stigende grad blive styret af de fysiske abstinenssymptomer, der udløses af en faldende alkoholpromille i blodet. Der indtræder efterhånden kontroltab, hvorved forstås at personen ikke længere selv er i stand til at stoppe drikkeriet. Desuden bliver blodig morgenopkastning og morgenabstinenser almindelige. I dette stadium fortsættes drikkeriet for at undgå abstinenser. Tolerancen over for alkohol er nu blevet ganske betydelig. Det betyder, at den alkoholmængde, der skal til for at dæmpe abstinenserne, er så stor, at der let indtræder en forgiftning.

Det interessante er, at de fysiske abstinenser med årene bliver værre og værre. Der sker det modsatte af tolerans, som kaldes sensibilisering. På nogle punkter kan organismen vænne sig til stadig større alkoholmængder – tolerans – hvorimod kroppen bliver mere og mere følsom over for alkohol på andre områder – den sensibiliseres. Tolerans viser sig ved at større og større alkoholpromiller kan bæres, uden at personen virker beruset. Sensibilisering derimod viser sig ved forværring af de fysiske abstinenser, som årene går.

Alkohol og lovgivningen

Ifølge § 53 i færdselsloven straffes den fører, der under eller efter kørsel har en alkoholkoncentration i blodet, der overstiger 0,50 promille = promillekørsel, og 1,20 promille = spirituskørsel. Straffen ved promillekørsel er bøde og betinget frakendelse af førerretten i 1 år, hvorimod strafferammen ved spirituskørsel starter med bøde og ubetinget frakendelse af førerretten i 1 år stigende til flere ugers hæfte og frakendelse af førerretten for livstid.

I straffelovens § 16 står: »At den, der på gerningstidspunktet var utilregnelig p.g.a. sindssygdom...... straffes ikke. Befandt gerningsmanden sig som følge af indtagelse af alkohol ... forbigående i en tilstand af sindssygdom ...... kan straf dog pålægges«. Meningen med denne paragraf er, at sindssyge ikke straffes, hvorimod den, der drikker alkohol og som følge heraf bliver sindssyg, godt kan straffes. Det er således ingen undskyldning, at man var beruset i gerningsøjeblikket.

Hashforbruget

Sundhedsstyrelsen har i 1991 undersøgt hashforbruget i Danmark. Resultaterne viste, at 16% af de unge i alderen fra 16-24 år havde brugt hash mindst én gang i det forløbne år. I alderen fra 25-34 år var tallet derimod faldet til 7%. Hovedparten af de unge ophører således med hashrygningen, når de får arbejde, familie og børn. Den gruppe i befolkningen, der fortsætter med forbruget, er hovedsageligt de arbejdsløse, hvor 16% i alderen fra 31-50 år angav, at de havde brugt hash inden for det sidste år.

En nyere undersøgelse (1997) viser, at 22% af eleverne i gymnasiet og HF har prøvet at ryge hash, og ca. 3,5% oplyser, at de bruger hash jævnligt.

Fig. 4.1.

Den kemiske grundformel for hash. Ved R kan der sidde forskellige funktionelle grupper, som dermed ændrer stoffets kemiske egenskaber.

Kemiske egenskaber ved hash

Det psykoaktive stof i hampplantens harpiks hedder tetra-hydro-cannabinol (THC). En vigtig kemisk egenskab ved stoffet er dets høje fedtopløselighed. Konsekvensen heraf er, at det let optages og deponeres i kroppens fedtvæv. Det er molekylets næsten rene kulbrintekarakter, der gør THC blandbart med fedt. Organiske molekyler, hvis egenskaber blandt andet bestemmes af en -OH gruppe, navngives med endelsen -ol ligesom i ethanol (alkohol).

De seneste ti års forskning har vist, at THC udøver sin virkning i hjernen ved aktivering af cannabinolreceptorer, der er af syv-helix typen. Det er specielt det limbiske system med hippocampus, lillehjernen og substantia nigra – et celleområde i mellemhjernen – der har store koncentrationer af disse receptorer. Se figur 1.3. og 1.4.

Hippocampus spiller bl.a. en central rolle for hukommelsen. Når dette område udsættes for en THC påvirkning, svækkes korttidshukommelsen og dermed hjernens evne til at lagre information i langtidshukommelsen.

Det limbiske system har en regulerende effekt på følelseslivet. Skiftende følelsesoplevelser og stemningsskift styres fra dette center. Mange hashrygere beskriver, at de under rusen får et »grineflip« eller bliver deprimerede. Det er THC´ens aktivering af cannabinolreceptorerne i det limbiske system, der må antages at udløse disse følelser.

Lillehjernen (cerebellum) og substantia nigra står for koordineringen og finjusteringen af kroppens bevægelser. Når disse funktioner hæmmes af THC, kan det ikke undre at kroppens bevægelser bliver langsommere og upræcise.

Cannabinolreceptorernes normalfunktion i hjernen er ikke kendt, men der foregår i dag en betydelig forskning på området. I 1992 lykkedes det en forskergruppe fra Israel at isolere en ligand – kaldet anandamid (fig. 4.2) – som aktiverer cannabinolreceptorerne. Interessant er det også, at en fransk forskergruppe har fremstillet en antagonist med høj affinitet til receptoren. Betydningen heraf kan blive, at man om nogle år vil kunne tilbyde personer med hashmisbrug en medicinsk behandling. Cannabinol-antagonisten vil blokere virkningen af THC, så den hash-afhængige ikke kan opnå nogen rus.

Udvikling af tolerans over for THC er veldokumenteret og optræder, når hjernen gennem længere tid udsættes for en påvirkning af stoffet.

Fig. 4.2.

Anandamids kemiske formel

Optagelse, metabolisme og udskillelse

Når hash indtages ved rygning, passerer det aktive stof hurtigt fra den indåndede røg via lungerne over i blodet. I løbet af minutter stiger koncentrationen af THC i blodet til mellem 100 og 500 nanogram (ng) pr. ml blod. Da THC som nævnt er fedtopløseligt, kan det ikke i fri form blande sig med blodets vandfase. Det bindes derfor til nogle proteinstoffer i blodet, der er vandopløselige, og transporteres på denne måde rundt i organismen. Efter ca. 4 timer er koncentrationen af THC i blodet faldet til nogle få ng pr. ml blod. Dette er ikke udtryk for en metabolisering af THC, men skyldes en deponering i kroppens fedtvæv og organer som hjerte, lunger, milt, brystkirtler og moderkage.

Selvom hjernen har et højt indhold af fedt, er det kun små mængder THC, der ophobes her. Man mener dette skyldes hjernens indhold af enzymer, der kan metabolisere THC og dermed hurtigt nedbringe koncentrationen i CNS.

Hjernen påvirkes let af hash. Det er således forsvindende små mængder THC, der skal til for at fremkalde en rus. Forsøg har f.eks. vist at ved maksimal ruspåvirkning er det mindre end 1% af den indtagne THC, der findes i hjernen, hvilket svarer til ca. 0,25 mg.

Regneeksempel: Ryger en person, for at opnå maksimal ruspåvirkning, 1 g hash indeholdende 5% THC, er der 50 mg THC til rådighed. Ved rygning optages kun halvdelen, altså 25 mg i blodet, resten ødelægges ved pyrolyse, udåndes eller bliver tilbage i piben. Når hjernen har optaget ca. 1% svarende til 0,25 mg, vil personen være maximalt ruspåvirket og derfor ophøre med stofindtagelsen.

Metaboliseringen af THC finder først og fremmest sted i leveren. Ved enzymatiske processer omdannes THC til mindre aktive og mere vandopløselige forbindelser. Langt hovedparten omdannes til den vandopløselige form THC-COOH (fig. 4.1.), der kun er 10% så psykisk aktivt som THC.

Halveringstiden for THC er meget lang og angives normalt til 2-5 døgn. Ryger man derfor hash flere gange om ugen, vil THC ophobes i hjernen. Ved regelmæssig brug vil der efter 7 gange halveringstiden indtræde en ligevægtstilstand, hvor den indtagne mængde svarer til den udskilte. Se regneeksemplet i fig. 2.8.

Udskillelsen af THC´s omdannelsesprodukter sker gennem urinen og via galden med afføringen. P.g.a. den lange halveringstid kan man i op til to måneder efter en enkelt hashrus måle nedbrydningsprodukter i urinen. Dette kan være en vigtig viden for personer, der dyrker sport på højt niveau, eftersom hash er opført på listen over dopingstoffer.

Fysiologiske virkninger

De fire bedst dokumenterede fysiologiske virkninger af THC er øget puls, røde øjne, tørst og trang til sukker.

Pulsforøgelsen indtræder umiddelbart efter indtagelsen af hashen, hvor frekvensen kan stige til 180 slag i minuttet. Dette beskrives som hjertebanken, og kan være ganske ubehageligt. Der indtræder ikke noget blodtryksfald, men hjertets iltforbrug øges ganske betydeligt. Personer med dårligt hjerte betinget af åreforkalkning i kranspulsåren, må derfor stærkt frarådes at bruge cannabis.

De røde øjne fremkaldes ved at blodkarrene i øjnenes bindehinder udvider sig under påvirkning af THC. Pupilstørrelsen ændres ikke.

Tørsten, der optræder under hashrusen, skyldes en udtørring af slimhinderne.

THC giver en øget trang til sukker. Det har ved forsøg på mennesker kunnet vises, at personer, der havde fået hashtabletter, valgte flere sukkerholdige spiser i løbet af en dag end personer, der ikke havde fået hash. Til dato ved vi ikke, hvordan THC fremkalder denne effekt, men det er fastslået, at det ikke sker ved en påvirkning af blodsukkeret eller organismens sukkeromsætning. Det interessante er at trangen til sukker kan udnyttes medicinsk. F.eks. har man i Danmark prøvet at give THC-tabletter til AIDS-syge personer i dårlig ernæringstilstand. Konsekvensen har været et øget sukkerindtag og dermed en vægtstigning. Lignende forsøg har været gennemført i USA med personer, der lider af nervøs spiseværing (anoreksi). Her blev resultatet at pigerne tog på i vægt.

Et nyt område, hvor ikke blot THC, men rusmidlerne generelt, tiltrækker sig opmærksomhed er stoffernes virkning på immunsystemet. Det er således blevet vist at mus, der får THC, har en nedsat modstandskraft over for herpes virus. Det er denne type virus, der giver forkølelsessår hos mennesker.

Fig. 4.3.

Ved rygning af hash stiger koncentrationen af THC hurtigt i blodet (A), som det fremgår af kurveforløb A. Den aftagende plasmakoncentration af THC over de næste fire timer (B) skyldes hovedsageligt en optagelse af THC i fedtvævet (B). Herfra afgives det langsomt til blodet, metaboliseres og udskilles (C).

Psykologiske virkninger

Hash er frem for alt et sløvende rusmiddel, der svækker ens evne til at gennemføre komplekse bevægelser, nedsætter reaktionsevnen og hæmmer indlæring og hukommelse. Den samlede effekt af disse virkninger på CNS er bedst illustreret med resultaterne af nogle forsøg gennemført i USA.

En pilot har et par timer forinden indtaget THC, så kroppen indeholder 25 mg. Han skal nu til at lægge an til landing. Opgaven er at bringe flyet sikkert ned på landingsbanen i en situation, hvor der er tæt tåge. Mens flyet er på vej ned, skal piloten konstant overvåge sine instrumenter og hele tiden korrigere flyets position. Selv små afvigelser skal der hurtigt reageres på, for med en hastighed på knap 300 km/time skal han ramme jorden inden for et område mindre end en fodboldbane. Landingen lykkes ikke, hvilket ikke betyder så meget, eftersom det hele foregår i en flysimulator. Selv 24 timer efter indtagelsen af de 25 mg THC, hvor piloten føler sig frisk og veludhvilet, kan han ikke lande med samme præcision som normalt. Dette er et eksempel på, hvordan THC nedsætter den psykiske evne til at bearbejde informationer og derefter omsætte resultatet til komplekse bevægelser, også kaldet den psykomotoriske funktion. Generelt gælder det, at jo mere kompliceret og sammensat en opgave er, og jo mere THC man har indtaget, desto dårligere klarer CNS opgaven.

Hukommelse og indlæring er to komplekse hjernefunktioner, der er nært knyttet til hinanden. Indlæring og hukommelse er tæt forbundne mekanismer. Men evnen til abstrakt tænkning, koncentration, opmærksomhed samt sproglig formulering og forståelse er ligeledes vigtige, hvis man skal kunne indlære. Alle disse funktioner svækkes betydeligt af hash og er kraftigst i de første 4 til 6 timer af rusen.

En særlig egenskab der knytter sig til cannabisrusen, er tilstandsbetinget indlæring. Dette kan lettest forklares med et eksempel: Et sæt enæggede tvillinger får til opgave at lære 16-tabellen. Den eneste forskel på de to unge mennesker er, at den ene ryger hash dagligt. Efter en indlæringsperiode tester man, hvor gode de er i 16-tabellen. Det er næppe nogen overraskelse at den der ikke ryger hash dels har flest rigtige svar, dels er hurtigst med det rigtige svar. Overraskelsen kommer først, når vi afgifter ham der ryger hash og efter nogle uger igen tester de to forsøgspersoner i 16-tabellen. Det viser sig nu, at den tidligere hashrygers testresultat er blevet væsentligt dårligere, end da han røg hash. Egentlig skulle man forvente et bedre resultat, men det der indlæres i den tilstand, man er i under hashrusen, bliver man dårligere til efter afgiftning. Dette er forklaringen på at unge mennesker med et dagligt hashforbrug gennem længere tid føler de fungerer dårligere, når de bliver afgiftet. De klager typisk over en nedsat præstationsevne, når de spiller på computer eller guitar.

Der har aldrig kunnet påvises nogen blivende, skadelig effekt af en enkelt hashrus. Derimod siger det næsten sig selv, at det i ungdomsårene – hvor hjernen har sin maksimale kapacitet for indlæring – ikke kan være hensigtsmæssigt med hyppig indtagelse af sløvende midler.

Fig. 4.4.

Hampplante (Cannabis sativa).

Foto: UNDPC.

Hash og psykoser

Man diskuterer fortsat om hash kan fremkalde en blivende psykose (sindssygdom). De undersøgelser, der foreligger, viser en øget hyppighed af psykoser blandt hashrygere. Man har f.eks. ved session udspurgt en stor gruppe unge mænd om deres hashforbrug. Femten år senere undersøgte man de samme personer igen og fandt, at der blandt storforbrugere af hash var flest psykotiske. Dette er dog ikke noget bevis for at hash giver psykoser, idet man kan stille spørgsmålet: Vil personer der langsomt er ved at blive psykotiske hellere bruge hash end andre rusmidler? Altså hvad kom først, hønen eller ægget.

Hashrusen

Rusen er frem for alt karakteriseret ved sin sløvende virkning på de psykomotoriske funktioner. Man føler sig afslappet, let euforisk, glad og præget af selvtillid. Tidsfornemmelsen ændres og for nogle opleves det, som om tiden går langsommere, mens det modsatte kan være tilfældet for andre.

Ved indtagelse af moderat til høje doser THC kan der pludselig optræde depressive reaktioner og akut panisk angst. Desuden beskriver mange en let paranoia, hvor man har en oplevelse af at være forfulgt eller føler andres øjne stirre lige igennem en. Endelig kan der optræde synshallucinationer, hvor man ser ting, som ikke er der. Hvordan disse reaktioner udløses vides ikke med sikkerhed, men der er næppe tvivl om, at det limbiske system er involveret.

Især efter længere tids brug af hash kan der ved ophør med indtagelsen indtræde lette abstinenser. Det er især symptomer som irritabilitet, søvnløshed og nervøsitet personen klager over.

Dødsfald p.g.a. overdosering med hash er aldrig beskrevet. Den psykiske og fysiske afhængighed er let til moderat, hvilket også gælder for organforandringer ved behersket brug af stoffet. Det man især bør være opmærksom på er den lange halveringstid, som betyder at det tager lang tid før stoffet er ude af kroppen. Ryger man derfor hash flere gange om ugen, vil stoffet som nævnt ophobes i kroppen. Langtidseffekten heraf ved vi ikke meget om, men generelt bør man være tilbageholdende med at udsætte hjernen for en for stor rusmiddelbelastning.

Forbruget i Danmark

På det danske marked findes 16 forskellige benzodiazepiner, der sælges under 40 forskellige navne.

Når man i Lægemiddelstyrelsen opgør forbruget af et givet medicinsk præparat, er måleenheden rekommanderede døgndoser. F.eks. gælder der for Stesolid, som er et kendt benzodiazepin, at en døgndosis består af en tablet på 5 mg taget tre gange i døgnet. Opgjort på denne måde ligger det danske forbrug af alle benzodiazepiner på ca. 44.700 døgndoser om dagen.

Forbruget har i de senere år været faldende. Dette skyldes bl.a. en stigende bekymring blandt lægerne for den afhængighed og dermed det misbrug, som benzodiazepinerne giver anledning til.

Fig. 5.1.

De mest almindelige benzodia-zepiners kemiske formel. Grundmolekylet består af to benzenringe A og en diazepinring B. Deraf navnet benzodiazepin, der er fællesbetegnelsen for denne gruppe stoffer.

Kemiske egenskaber.

Den molekylære grundstruktur er identisk for alle benzodiazepinerne, som angivet i fig. 5.1.

Betegnelsen benzodiazepin refererer til benzenringen (A) og den syvkantede molekylestruktur (B) der kaldes diazepin. Dette er grundstrukturen i alle benzodiazepiner. Ved at påsætte forskellige funktionelle grupper – også kaldet radikaler – på grundstrukturen får man benzodiazepiner med forskellige kemiske egenskaber. De enkelte præparater adskiller sig fra hinanden m.h.t. halveringstid og fedtopløselighed. Dette har betydning for, hvor hurtigt de bliver optaget i hjernen, og hvor lang tid de virker. Derimod er de enkelte benzodiazepiners virkning på CNS stort set ens.

En særlig gruppe benzodiazepiner har et fluoratom indbygget i molekylet. Fluor er særdeles godt til at opløse fedt med. Det bruges bl.a. i rengøringsmidler. De fluorerede benzodiazepiner har derfor en høj fedtopløselighed, hvilket betyder, at de let og hurtigt trænger ind i CNS. De er således gode sovemidler, men har samtidig nogle kedelige bivirkninger, som vi skal se senere. Netop p.g.a. bivirkningerne besluttede Lægemiddelstyrelsen i 1997, at benzodiazepiner, hvori der indgår fluor, skal være omfattet af de samme regler, som gælder for morfin og den slags præparater. Dette indebærer, at embedslægerne løbende skal kontrollere, hvor mange tabletter, hver enkelt læge udskriver, og til hvilke patienter.

Benzodiazepinerne binder sig til GABA_A-receptorerne, men bindingsstedet er ikke det samme som GABA benytter. Der er altså mindst to specifikke bindingssteder på receptoren. Udtrykt med nøgle/lås-analogien har receptoren to låse, hvortil nøglerne er forskellige. Til den ene lås passer nøglen benzodiazepin og til den anden nøglen GABA.

Det har vist sig, at benzodiazepinerne i sig selv ikke er i stand til at aktivere GABA_A-receptorerne. Derimod sker der en forstærkning af GABA's virkning når der er bundet benzodiazepin til receptoren. Eller sagt på en anden måde, der skal kun lidt GABA til for at opnå en stor virkning, hvis der samtidig er benzodiazepiner til stede. Det er således mængden af GABA, der er bestemmende for, hvor kraftig effekten af benzodiazepiner bliver.

Når ionkanalen åbnes med begge »nøgler«, bliver virkningen således kraftigere, idet flere Cl-ioner strømmer ind i cellen. Det indre cellemiljø bliver mere negativt, så afstanden til tærskelværdien på – 55 mV øges. Aktiveringen af GABA_A -receptoren har således en hæmmende funktion på udløsningen af et aktionspotentiale. Benzodiazepinerne så at sige forstærker effekten af GABA.

Det, at benzodiazepinerne i sig selv ikke har nogen virkning på GABA_A-receptorerne, mener man er forklaringen på, at stoffet er så ugiftigt, som tilfældet er. Personer der har taget benzodiazepiner i selvmordsøjemed har f.eks. overlevet 133 gange døgndosis. For stesolid svarer det til ca. 2 gram.

Alkohol og benzodiazepiner aktiverer begge GABA_A-receptorerne. Der er således krydstolerans mellem de to stoffer (se definition Misbrug af benzodiazepiner).

Fig. 5.2.A.

Illustrerer en GABA_A-receptor med benzo-diazepin. Det ses, at ionkanalen ikke er åben, hvilket er udtryk for manglende effekt af benzo-diazepinet. I B ses den åbne ionkanal, der er blevet aktiveret af GABA. I C er receptoren aktiveret af GABA plus et benzodiaze-pinmolekyle. Resultatet bliver en kraftigere effekt illustreret ved en mere åben ionkanal.

Optagelse, fordeling og udskillelse

Benzodiazepinerne er som nævnt alle fedtopløselige og optages derfor let og fuldstændigt fra mave-tarm-kanalen. I blodets vandfase binder stofferne sig til specielle transportproteiner, og dermed bliver de vandopløselige. Sagt på en lidt populær måde bliver mange stoffer, som er fedtopløselige, pakket ind i proteiner og derved gjort blandbare med vand. På denne måde bliver de fedtopløselige stoffer bragt rundt til kroppens forskellige organer.

De benzodiazepiner, der hurtigt optages og fordeles i organismen, vil også have en hurtigt indsættende virkning på CNS. Dette kan være hensigtsmæssigt, når præparaterne skal bruges som sovemidler.

Efter optagelsen vil benzodiazepinet hurtigt blive transporteret fra blodet og ind i specielt fedtholdige organer såsom CNS. Herfra vil de igen langsomt blive udskilt til blodet. De stoffer, der er særlig lang tid om at blive udskilt, vil naturligvis virke i længere tid i organismen. Dette er en fordel, når stofferne bruges som angstdæmpende midler, idet en angsttilstand godt kan vare meget længe.

Inaktiveringen af benzodiazepinerne sker i leveren. Herfra sendes metabolitterne enten tilbage til blodet for at blive udskilt gennem nyrerne eller med galden ud i tolvfingertarmen.

Benzodiazepinerne inaktiveres i to tempi. Først sker der – katalyseret af leverenzymer – en oxidation, reduktion eller hydrolyse af molekylet. I næste fase bliver det omdannede benzodiazepin sammenkoblet med en glucuronidsyre (se Fig. 2.7.). Hermed bliver molekylet fra at være fedtopløseligt gjort vandopløseligt, hvorefter det kan udskilles i urinen. Glucuronid-konjugeringen foregår meget hurtigere end den første del af metabolismen. Dette udnyttes i praksis når man vil fremstille benzodiazepiner med kort halveringstid. Hvis benzodiazepiner laves på en sådan måde, at de kun skal konjugeres, vil metaboliseringen forløbe meget hurtigere, og halveringstiden vil blive kortere.

Benzodiazepinernes virkning i organismen

Benzodiazepinerne er kendt for deres gode egenskaber som sovemidler. Det er især præparaterne med kort halveringstid, der bruges til dette formål. De er nemlig stort set ude af kroppen næste dag.

Som tidligere beskrevet vil benzodiazepinerne medvirke til en øget aktivitet af de inhibitoriske GABA_A-receptorer i CNS. I et særligt område kaldet formatio reticularis vil benzodiazepin virkningen fremkalde søvn. Dette område, der regulerer vores vågenhed, strækker sig gennem det meste af hjernestammen og består af mange små kerner. Herfra sendes der nervebaner til højere beliggende hjerneafsnit. Formatio reticularis´ funktion består i at sende nerveimpulser til hjernebarken via thalamus og hypothalamus. Når dette sker, er man vågen, men når de stimulerende impulser fra formatio reticularis falder bort, bliver man sløv, falder i søvn og bliver til sidst bevidstløs.

Et andet hovedområde for brug af benzodiazepiner er i behandlingen af angsttilstande. Angstens fysiologi er kompleks, men vi ved at små doser benzodiazepiner dulmer angst, ophidselse og frygt. Dette sker bl.a. gennem en påvirkning af GABA_A-receptorer i det limbiske system. Når præparaterne bruges til dette formål, skal man gøre sig klart, at der kun er tale om symptombehandling. Der bliver så at sige lagt låg på angsten, men den bliver ikke fjernet. Biologisk kan dette forklares med, at aktiviteten nedsættes i de områder af hjernen, hvor angsten udløses. Når benzodiazepinet fjernes, genetableres den normale aktivitet, og dermed er der risiko for, at angsten vender tilbage.

I behandlingen af angsttilstande er psykoterapi derfor helt afgørende, hvis et blivende godt resultat skal opnås. Problemet er blot, at psykoterapi er en tidskrævende og bekostelig behandling sammenlignet med prisen på benzodiazepiner.

Benzodiazepinerne har en god muskelafslappende effekt. Derfor bruges stofferne også i behandlingen af kramper, det være sig epilepsi eller kramper af anden årsag som f.eks. feberkramper hos børn. Den krampestillende effekt opnås ved aktiveringen af GABA_A-receptorerne lokaliseret i rygmarven, lillehjernen og hjernestammen. Specielt lillehjernen har en central betydning, for det er her, musklernes spændigstilstand og koordineringen af kroppens bevægelser finder sted. (Se i øvrigt Det pyramidale- og ekstrapyramidale system om alkohol).

Endelig skal det nævnes, at benzodiazepinerne har en virkning på belønningssystemet og derigennem skaber psykisk afhængighed. Hvordan belønningssystemet påvirkes ved man ikke præcist, ligesom beskrevet i afsnittet om alkohol.

Misbrug af benzodiazepiner

Personer, der misbruger benzodiazepiner, kan deles i to grupper. Der er dem, der får udskrevet benzodiazepiner af deres læge og dem, som skaffer sig tabletterne på det illegale marked.

Den første gruppe er karakteriseret ved personer med mange forskellige symptomer. Nogle lider af nervøsitet, andre klager over stress eller indre uro, og endelig er der mange med søvnbesvær. De problemer, der opstår ved behandlingen med benzodiazepiner, er for det første toleransudvikling samt fysisk og psykisk afhængighed. Hos en del af patienterne ses derfor et jævnt stigende dagligt forbrug, der til sidst får karakter af misbrug. Det andet problem skyldes, at behandlingen er symptomatisk. Herved forstås at det kun er symptomerne, altså angsten og uroen, der forsvinder. De tilgrundliggende problemer, såsom et stresset arbejde, ændres ikke, fordi man kommer i behandling med benzodiazepiner. Den nervøse person oplever ganske vist mindre indre uro, men ved ophør med behandlingen vender symptomerne tilbage. Har personen tillige udviklet afhængighed af benzodiazepinerne, kan man forvente abstinenssymptomer i form af angst, rastløshed, søvnbesvær og i værste fald epileptiske kramper. Patienten oplever således en forværring af de symptomer, som egentlig var grundlaget for brugen af præparaterne.

Præcist hvorfor der opstår abstinenssymptomer ved vi ikke, men på Sammenhæng mellem tolerance, afhængighed og abstinenser, gennemgås forskellige biologiske forklaringsmodeller.

En typisk situation hvor der er risiko for udvikling af et benzodiazepinmisbrug ses hos personer, der klager over stress, uro i maven, nervøsitet og søvnløshed. Lægen udskriver et benzodiazepin, og patienten oplever momentant en bedring af tilstanden. Efter nogen tid vender symptomerne langsomt tilbage p.g.a. toleransudviklingen. Patienten beder derfor om at blive sat op i dosis for at klare dagligdagen. Lægen kan have svært ved at sige nej – det er nemlig en utrolig energi patienten kan stille op med for at få flere tabletter. Det er immervæk den psykiske styrke i patientens belønningssystem, man er oppe imod. Den daglige dosis øges og på denne måde hengår måneder og år, indtil forbruget når en størrelse, lægen finder uacceptabelt. Han iværksætter derfor en nedtrapning, eller i værste fald ophører han med at udskrive tabletterne. Patienten oplever nu en forværring af sine symptomer udløst af benzodiazepin-abstinenserne. Ikke sjældent ender et sådant forløb med, at patienten p.g.a. de alvorlige abstinenssymptomer må hospitalsindlægges til afgiftning. I andre tilfælde opdager patienten, at abstinenssymptomerne kan dæmpes med alkohol (krydstolerans), og dermed er der opstået et nyt problem.

Et andet mønster ses hos patienten der henvender sig til sin læge med et alkoholproblem. Efter en samtale om problemets omfang, indvilliger patienten i at stoppe drikkeriet, blive afruset og påbegynde antabusbehandling (se Antabus). For at modvirke alkoholabstinenserne udskriver lægen en recept på et benzodiazepin. Patienten har god effekt af behandlingen p.g.a. krydstolerans (se Krydstolerans), men det egentlige problem er ikke løst. Ét misbrug er blot blevet erstattet af et andet, der ganske vist er mindre sundhedsskadeligt. Blandt alkoholmisbrugere kaldes benzodiazepiner derfor ikke sjældent for »tørsprit«.

Den anden gruppe af benzodiazepinmisbrugere er de, som køber tabletterne på det illegale marked. Der er typisk tale om unge mennesker, der skal have det »sjovt« en aften, blandingsmisbrugere og narkomaner.

Det kan måske undre, hvorfor sløvende sovemidler som benzodiazepiner efterspørges på det illegale marked. Forklaringen er, at i nogle situationer giver stofferne en paradoks-virkning, d.v.s. det modsatte af, hvad man skulle forvente. Det er f.eks. tilfældet med de præparater, der har en hurtigt indsættende virkning, såsom de fluorerede benzodiazepiner. Her kan der optræde et sus efterfulgt af en euforisk tilstand med hyperaktiv adfærd, rastløshed og i nogle tilfælde hallucinationer. Andre reagerer med aggressivitet og raseri kombineret med voldelig optræden. Endelig bliver personerne bragt over i en psykisk tilstand hvor de er vågne samtidig med at de foretager sig de mærkeligste ting.

Dette reaktionsmønster optræder især, hvis de fluorerede benzodiazepiner kombineres med alkohol. Megen umotiveret vold, endog med døden til følge, er blevet begået af personer, der har indtaget denne cocktail. I et konkret tilfælde oplevede en person, at han var usynlig og gennemførte derfor et bankrøveri, da han manglede penge. Han blev dog hurtigt pågrebet af politiet, fordi han havde stillet sig op uden for banken ligesom andre nysgerrige forbipasserende. Han havde ikke fundet det nødvendigt at forlade gerningsstedet – han var jo usynlig.

I et andet tilfælde var personen overbevist om, at han kunne flyve og forlod derfor sin tredje sals lejlighed over altanen. Resultatet blev en brækket ryg og en rullestol. Der kan således ikke advares nok imod blandingen af fluorerede benzodiazepiner og alkohol. For nuværende kan benzodiazepinernes paradoksvirkning ikke forklares biologisk.

Benzodiazepinerne efterspørges også på det illegale marked, fordi de forstærker virkningen af opioider (se Opioider). Endelig bør det nævnes, at personer med et overforbrug af centralstimulerende stoffer (amfetamin, kokain og ecstasy), ind imellem har behov for sovemidler så de kan falde til ro.

Forgiftning

Ved forgiftning med benzodiazepiner bliver man bevidstløs. For de fleste præparater gælder, at bevidstløshed indtræder, hvis man indtager ti gange døgndosis. Denne tilstand er i de fleste tilfælde kortvarig og giver næsten aldrig anledning til alvorlige komplikationer. Grunden hertil er, at blodtrykket ikke påvirkes af benzodiazepinerne og respirationen kun nedsættes svagt. I de situationer, hvor en person dør af en overdosis, kan dette enten skyldes krydsreaktion, synergisme eller at personen er svækket. Der kan f.eks være tale om dårlig lungefunktion, nedkøling ved at ligge ude og lignende.

Ved brug af en specifik benzodiazepin antagonist, kan man ophæve forgiftningen i løbet af få minutter. Bevidstløse personer skal derfor, hellere en gang for meget end en gang for lidt, bringes til en skadestue.

GHB og misbrug

På det illegale marked sælges GHB som en klar væske, der har en let salt smag. Stoffet udøver sin virkning på CNS gennem en påvirkning af GABA systemet. Dette system har som tidligere omtalt en hæmmende funktion på mange områder af hjernen. Resultatet bliver en rus hvor personen oplever et bortfald af hæmninger og dermed en hvis frigørelse. Indre usikkerhed mindskes, sanserne svækkes og ens dømmekraft bliver dårligere. Den samlede tilstand beskrives som en oplevelse af afslappethed, lykke og sensualitet gennem nedsat angst og følelsesmæssige hæmninger. Tilstanden kan på mange måder minde om en let alkoholrus, blot uden de eftervirkninger som alkohol har.

Det interessante er, at nogle personer føler sig mere vågne og veloplagte dagen efter en GHB-rus. Den biologiske forklaring på dette kunne ligge i, at der sker en ophobning af dopamin i neuronerne under rusen. Når GHB's hæmning falder bort dagen efter, vil disse større mængder af dopamin blive lukket ud i den synaptiske spalte. Det postsynaptiske neuron vil dermed blive udsat for en kraftigere stimulation, og dermed opnås en let centralstimulerende virkning.

Brugen af GHB som rusmiddel er forbundet med en vis risiko, specielt fordi det er et bedøvelsesmiddel. En overdosis kan derfor let føre til bevidstsløshed med alle de problemer, det afstedkommer.

GHB-rusen kan være svær at regulere, fordi afstanden mellem rus og forgiftning er lille. Det betyder, at man let kommer til at indtage en overdosis og dermed miste bevidstheden, i og med at GHB er et bedøvelsesmiddel. Desuden kan blandingen af GHB og alkohol være problematisk da begge stoffer virker på GABA_A-receptorerne. Der er således risiko for en kraftig hæmning gennem synergisme.

Lidt historie

De naturligt forekommende opioider er morfin og kodein. Stofferne udvindes af saften fra opiumvalmuens frøkapsel. Den ubehandlede plantesaft, også kaldet råopium, har været brugt som medicin tilbage i det gamle Ægypten. De tidligste beskrivelser af opiums virkninger stammer fra år 300 f.Kr., hvor præparatet blev brugt i behandlingen af diarré og som sovemiddel.

Omkring år 1800 blev opium brugt som betalingsmiddel på en raffineret, men uetisk måde. Datidens engelske handelsfolk var nemlig meget interesseret i at købe porcelæn og silke i Kina. Problemet var blot, at kineserne ikke ville bytte disse dyrebare varer for det, englænderne kunne tilbyde. For nu at få handlen i gang delte englænderne opium ud til den kinesiske befolkning i havnebyerne. De blev hurtigt psykisk afhængige af stoffet, og derefter var der ingen problemer med at få porcelæn og silke. De opiumafhængige kinesere var nemlig villige til at bytte, hvad det skulle være, blot de fik deres opiumstrang tilfredsstillet. Den kinesiske regering forsøgte at stoppe handlen ved at konfiskere englændernes opiumslagre. Dette endte i det vi i dag kalder opiumskrigen mellem England og Kina. De britiske styrker nedkæmpede brutalt al kinesisk modstand. Resultatet blev, at Kina måtte betale en anseelig skadeserstatning til englænderne, som bl.a. omfattede afgivelsen af øen Hongkong.

Opioidernes kemiske egenskaber

Udover de naturligt forekommende opioider – morfin og kodein – findes der en lang række syntetiske stoffer i familien af opioider. Her er de mest kendte præparater heroin, ketogan og metadon.

Fælles for alle opioider er, at de har en god fedtopløselighed, og desuden er relativet små molekyler. De optages derfor let og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen. Ligesom de hurtigt passerer over blod-hjerne barrieren. Når man spiser opioiderne, er biotilgængeligheden lille. Herved forstås, at den brøkdel af det aktive stof, der når frem til sit bestemmelsessted, er lille. For heroins vedkommende er den lave biotilgængelighed en medvirkende årsag til, at narkomanerne helst vil injicere eller ryge deres heroin.

Fig. 7.1.

De vigtigste opioiders molekylstruktur.

Som det fremgår af fig. 7.1. er forskellen mellem heroin og morfin to acetylgrupper. Rent kemisk får det den betydning, at heroin bliver mere fedtopløseligt end morfin, og dermed passerer det hurtigere over blod-hjerne barrieren. Det uheldige er bare, at heroin har en dårlig affinitet til de opioide receptorer. Når stoffet alligevel er tre gange mere potent end morfin, er det fordi heroinet i CNS hurtigt omdannes til 6-acetylmorfin. Denne type morfin har til gengæld en god receptoraffinitet og dermed en god opioidvirkning.

Populært sagt er det mængden af receptor-aktiveringer pr. tidsenhed, der er bestemmende for, hvor kraftigt et stof virker. Da heroin kan nå frem og aktivere flere opioidreceptorer end morfin pr. tidsenhed, bliver resultatet, at heroin giver en kraftigere virkning end morfin. Heroin er derfor mere potent end morfin.

Det gælder desuden, at den psykiske afhængighed etableres hurtigere jo mere potent et stof er. Heroin er dermed mere afhængighedsskabende end morfin.

Metaboliseringen af opioiderne finder langt overvejende sted i leveren. Hvis stofferne spises, vil en betydelig del blive nedbrudt i mave-tarmkanalens slimhinde og ved første passage gemmen leveren. Dette er forklaringen på den lave biotilgængelighed, når stofferne spises.

Ved metaboliseringen er slutproduktet en konjugering med glucuronidsyre, der gør stofferne vandopløselige, så de kan udskilles i urinen (Fordelingsvolumen).

Fig. 7.2.

Blod-hjerne barrierens anatomiske opbygning.

Stoffer, der binder sig til opioidreceptorerne

Opioid-receptorer er i deres grundkonstruktion en syv-helix-receptor. Man har i dag kendskab til tre undertyper, der betegnes med my (m), delta (d) og kappa (k). Den vigtigste, og samtidig den hyppigst forekommende i CNS, er k-receptoren. Specielt i det limbiske system findes opioid-receptorerne i høj koncentration, men derudover er de jævnt udbredt i hele den grå substans.

Nyere forskning har vist, at m- og d-receptorerne har en stimulerende effekt på det postsynaptiske neuron, mens k-receptorer har en hæmmende effekt. Betydningen af dette er ikke helt klar. Enkelte undersøgelser peger på, at især k-receptorerne har en vigtig funktion ved smertelindring.

Opioiderne giver ligesom de andre rusmidler psykisk afhængighed, fordi de aktiverer belønningssystemet. Det er de dopamindannende baner fra VTA til nucleus accumbens, der aktiveres, hvilket sker gennem en indirekte påvirkning.

De opioide neuroner i det limbiske system har en hæmmende virkning på GABA-neuroner. Tidligere har vi gennemgået, hvordan GABA-neuronerne har en hæmmende effekt på de dopamindannende neuroner. Når de opioide neuroner forhindrer GABA-neuronerne i at hæmme de dopamindannende neuroner, bliver resultatet en øget udskillelse af dopamin. Umiddelbart kan det være svært at forstå, men princippet er det enkle, at minus gange minus giver plus. Slutresultatet bliver derfor, at de dopamindannende neuroner i VTA udløser en overstimulation af neuronerne i nucleus accumbens.

I 1975 lykkedes det for første gang at isolere en ligand, der var i stand til at aktivere de opioide receptorer. Til alles forbavselse var der tale om et peptid d.v.s. et protein bestående af fem aminosyrer. Senere forskning skulle vise, at organismen ikke producerer én, men derimod mange forskellige ligander, der kan aktivere de opioide receptorer. I dag inddeles disse opioide ligander i tre hovedgrupper: endorfiner, enkefaliner og dynorfiner.

Det er lidt af en gåde, hvilken effekt endorfinerne har i organismen. Nogen afgørende betydning kan stofferne ikke have. For hvis man indgiver en antagonist som naltrexon, der blokerer de opioide receptorer, sker der ikke noget. Egentlig skulle man forvente, at naltrexon skulle øge personens oplevelse af smerte ved at forhindre endorfinernes virkning. Men det sker ikke. Personer, der er i behandling med naltrexon, klager ikke over ændret smerteoplevelse eller for den sags skyld andre bivirkninger.

Konklusionen bliver at endorfinerne og de andre opioide ligander må have en begrænset betydning i organismen.

Fig. 7.3.

De dopamin-dannende neuroner i VTA hæmmes i deres aktivitet af GABA-neuroner. Hvis GABA neuronet hæmmes af opioider, vil hæmningen på dopaminneuronet falde bort. Dopamin-neuronets hvilemembranpotentiale ændres i positiv retning, og dermed vil et aktionspotentiale lettere blive udløst.

Opioid-receptorens a- og antagonister

De opioider, der kan binde sig til opioidreceptorerne, kan inddeles i tre grupper, der betegnes agonister, partielle agonister og antagonister.

Agonisterne er kendetegnet ved, at de alle udløser samme fysiologiske reaktion, når de binder sig til de opioide receptorer. Desuden har de forskellige agonister stort set samme affinitet til receptoren. Ved affinitet forstås den kemiske tiltrækningskraft mellem agonist og receptor. Eller – sagt på en anden måde – hvis en narkoman om morgenen har fået metadon og derefter om aftenen indtager heroin, vil de to stoffer stå lige i konkurrencen om at binde sig til en ledig opioid receptor. Narkomanen kan derfor have et sidemisbrug af andre agonister f.eks. heroin eller ketogan under metadonbehandling.

Agonisterne adskiller sig fra hinanden i deres fedtopløselighed og halveringstid. Metadon har f.eks. en meget lang halveringstid, og dermed behøver narkomanen kun at indtage stoffet én gang i døgnet for at undgå fysiske abstinenser. Dette er grunden til, at man har valgt metadon til behandling af stofmisbrugere. Heroin derimod har en kortere halveringstid og skal derfor indtages 3 – 5 gange i døgnet.

Endelig har ketogan, der er en syntetisk opioid agonist, høj fedtopløselighed. Stoffet trænger således hurtigt ind i hjernen og fremkalder en kraftig rusvirkning. Er en person derfor i behandling med metadon, kan vedkommende godt opleve en effekt ved samtidig at tage ketogan. Det kan derfor ikke undre, at ketogan er efterspurgt på det illegale marked.

Indtil videre har vi kun beskæftiget os med agonister og antagonister. En tredje type, kaldet partielle agonister, er altså delvist agonister og delvist antagonister.

De partielle agonister binder sig til den opioide receptor og fremkalder ligesom agonisterne de føromtalte fysiologiske virkninger. Det specielle ved de partielle agonister er derimod, at de har en meget høj affinitet til receptoren. Er der derfor konkurrence mellem en partiel agonist og en agonist om en ledig receptorplads, så vil den partielle agonist altid løbe af med sejren. Den kemiske tiltrækningskraft mellem receptoren og den partielle agonist er nemlig så stor, at de almindelige agonister ikke får en chance. Dermed kommer de partielle agonister til at virke som antagonister over for de normale agonister. Stofferne er således både agonister og antagonister.

Tabel 7.1.

Stoffer der kemisk kan binde sig til opioid-receptorerne.

Dette kan udnyttes i praksis, idet den partielle agonist buprenorphin (tabel 7.1) bruges i behandlingen af narkomaner. Tænker vi os f.eks., at en narkoman er i buprenorphin behandling, så vil personen ikke få fysiske abstinenser p.g.a. buprenorphinets agonistiske effekt. Er den daglige dosis samtidig så stor, at der findes mere end et molekyle buprenorphin pr. opioid-receptor, da vil samtidig indtagelse af heroin ikke have nogen effekt. Dette kan forklares sådan, at hver gang et heroinmolekyle nærmer sig en ledig receptor, vil der altid være et buprenorphin molekyle, der snupper pladsen. En narkoman i behandling med buprenorphin vil således ikke opleve nogen effekt af et sidemisbrug med heroin eller andre agonister.

De partielle agonister kan ikke fremkalde en lige så kraftig fysiologisk effekt som agonisterne. Man mener, dette skyldes stoffets høje affinitet. Man skal her forstille sig, at aktiveringen af neuronet kun sker i det øjeblik, den partielle agonist kobler sig til receptoren. Er der således tale om høj affinitet, vil stoffet ikke blot have let ved at koble sig til receptoren, men også blive hængende i lang tid. Den stærke kemiske tiltrækningskraft mellem receptor og stof vil således forhindre, at en ny sammenkobling, og dermed en ny aktivering af cellen, kan finde sted. Høj affinitet betyder derfor færre stimulationer af neuronet pr. tidsenhed. Resultatet bliver mindre virkning. Erfaringerne viser, at selv ved indtagelse af meget store doser buprenorphin dør man ikke.

Sammenfattende kan det siges, at de partielle agonister selv har en agonistisk virkning på receptoren, samtidig med at de virker antagonistisk over for andre agonister.

Det, der kendetegner antagonisterne er, at de har affinitet til opioid-receptorerne, samtidig med at de ikke fremkalder nogen fysiologisk virkning. Receptorerne bliver således blokeret, når man indtager antagonister, som f.eks. nalone. Narkomanen, der har taget for meget heroin og derfor er ved at dø af en overdosis, kan behandles med nalone. Indsprøjter man præparatet i en vene, vil nalonen p.g.a. den høje affinitet gå ind og overtage opioid-receptorpladserne fra heroinet. Resultatet bliver, at narkomanen vågner op i løbet af få minutter, og da heroinet ikke længere har nogen effekt, får personen i løbet af få minutter fysiske abstinenser.

Naltrexon har i modsætning til nalone en halveringstid på op mod 17 timer. Dette udnyttes i behandlingen af stofmisbrugere, der er kommet ud af deres misbrug. Ved indtagelse af 50 mg naltrexon i døgnet vil alle opioid-receptorerne blive blokeret, og dermed er der ingen effekt af samtidig indtagelse af heroin eller andre agonister. Det har vist sig, at kun personer der er meget motiverede, har gavn af denne behandling. Det gælder f.eks. sundhedspersonale, hvor opioidmisbrug optræder hyppigere end i befolkningen som helhed. Årsagen hertil er den lette adgang sundhedspersonale har til morfin, ketogan og lignende.

De generelle betragtninger om, hvordan opioiderne virker på de opioide receptorer gælder også for andre typer af receptorer. I dette tilfælde har vi taget udgangspunkt i opioid-systemet, fordi det er her, vores viden er størst. Men de samme ræsonnementer kunne gennemføres for hash-receptorerne, blot er vores viden om hash-antagonisterne begrænset, og man har til dato ikke fundet en partiel hash-agonist.

Fig. 7.4.

Forsøgsbur set ovenfra til undersøgelse af, hvor præcist rotter kan skelne et rusmiddel fra et andet. Den del af gulvet, som udgøres af metaltremmer, er elekrisk. Døren til højre er åben.

Rusmidlerne virker forskelligt

I en særlig type forsøg har det været muligt at påvise, hvordan dyr er i stand til meget præcist at skelne et rusmiddel fra et andet. Disse forsøg kaldes for diskrimineringsforsøg og skal gennemgås her.

I et bur, indrettet som vist på fig. 7.4., kan der sættes en svag strøm til den del af gulvet, som udgøres af metaltremmer. Når dyret befinder sig her, udsættes det for præcis så meget strøm, at det er ubehageligt, men ikke farligt. Til højre og venstre for midten er der døre til de dele af buret, hvor gulvet ikke er elektrisk. Når en rotte placeres i buret som vist på figuren, kan den p.g.a. væggene ikke se, om dørene er åbne eller lukkede.

Forsøget begynder med, at man i bughulen på rotten indsprøjter lidt saltvand også kaldet placebo. Herved forstås et stof, som ikke har nogen virkning på dyret. Efter en halv time placerer man rotten i buret som vist på figuren. Den vil nu løbe rundt og lede efter en måde, hvorpå den kan komme væk fra det elektriske gulv. Ved en tilfældighed vil rotten opdage, at gulvet på den anden side af den åbentstående dør ikke er elektrisk. Proceduren gentages dagligt gennem nogen tid, og til sidst har rotten lært lektien, nemlig at løbe til højre for at komme væk fra det, der er ubehageligt.

Herefter går man over til at indsprøjte en lille dosis hash i stedet for placebo. Når stoffet virker – altså er kommet op til hjernen – efter en halv time, sætter man dyret ned i buret. Til forskel fra før er den højre dør nu lukket, hvorimod den venstre er åben. Rotten vil løbe til højre, som den plejer, men bliver forvirret, når den opdager, at døren er lukket. Noget frustreret vil den løbe rundt i buret, indtil den opdager, at den venstre dør står åben, gennem hvilken den dermed kan slippe væk fra det elektriske gulv. I de følgende dage får rotten en indsprøjtning enten med hash eller med placebo. Ved indgift af hash står den venstre dør åben, mens det er den højre, når der indsprøjtes placebo. Efter nogen tid har rotten lært, at når den oplever hashrusen, skal den løbe til venstre, og til højre, når den ikke kan mærke noget.

Hvis begge døre nu åbnes, fortsætter rotten med at følge mønstret som ovenfor beskrevet. Den har så at sige lært at skelne hash fra placebo. Men ikke nok med det, rotten vil også løbe til højre, når vi indsprøjter ethvert andet rusmiddel. Egentlig skulle man forvente, at når rotten følte sig påvirket af det ene eller andet rusmiddel, så ville den vælge den venstre dør, men dette er ikke tilfældet. Kun den påvirkning, som hash giver, vil få rotten til at løbe gennem den venstre dør.

Gentager vi forsøget som ovenfor beskrevet, men bruger heroin i stedet for hash, vil rotten blive oplært til at løbe gennem den venstre dør, når den mærker heroinrusen. Ved indgift af andre rusmidler vil den bruge den højre dør, men ikke i alle tilfælde. Indsprøjter vi nemlig morfin i en heroinafhængig rotte, ville den løbe til venstre. Vi kan altså konkludere, at rotten ikke er i stand til at mærke forskel på, om det er heroin eller morfin, den er blevet påvirket af. De to stoffer må derfor antages at give den samme rusoplevelse og dermed virke de samme steder i hjernen. Dette har andre forsøg også dokumenteret, at stofferne gør.

Tager vi igen udgangspunkt i den heroinafhængige rotte, har det kunnet vises, at antagonisterne er i stand til ophæve virkningen af heroin. Indsprøjter vi en antagonist og venter indtil den virker, løber rotten gennem den højre dør, selv om den forinden har fået heroin. Dyret er altså ikke i stand til at mærke heroinrusen.

Disse forsøg er gennem tiden blevet brugt til at teste virkningen af nyopdagede stoffer. F.eks. foregår der for tiden omfattende dyreforsøg med et stof, der ophæver THC's rusvirkning.

Vi har i det foregående vist, at rusmidlerne påvirker belønningssystemet, der har afgørende betydning for udviklingen af psykisk afhængighed. Udover dette fællestræk virker de enkelte rusmidler også andre steder i hjernen. Resultatet bliver, at forskellige rusmidler giver forskellige rusoplevelser, f.eks. opleves en nikotinrus forskelligt fra en alkoholrus.

Fig. 7.5.

Skematisk fremstilling af smertebanerne. Opioidneuroner på forskellige niveauer i CNS kan hæmme smerteimpulserne , så de ikke når til bevidstheden.

Opioiderens fysiologiske virkninger

Det, de fleste forbinder med opioider, er narkomani og god smertestillende effekt. Mange har i forbindelse med indlæggelse på hospital fået disse stoffer som led i smertebehandling.

Smerte defineres som en ubehagelig sensorisk og emotionel (følelsesmæssig) psykisk oplevelse, der optræder i sammenhæng med en vævsskade eller truende vævsskade.

Der indgår således to komponenter i smerteoplevelsen, nemlig den sensoriske og den psykiske.

I hud, slimhinder og indre organer findes sensoriske nerver, der transmitterer smerteimpulser (nociceptive impulser) fra kroppen til CNS. Når der f.eks. opstår en vævsskade ude i huden, vil der fra det beskadigede område blive sendt impulser til rygmarven gennem smertenerver. se fig. 7.5. I rygmarven afgiver dette første neuron et transmitterstof kaldet substans P, som aktiverer et intermediært neuron. Dette neuron, hvis axon er meget kort, danner bindeled til det andet neuron i nervebanen, som sender nerveimpulsen fra rygmarven op til thalamus i storhjernen. Her danner det andet neuron synapse med det tredje neuron, hvis axon overfører smertesignalet til den del af cortex som registrerer smerte.

Den smertelindrende virkning af opioider finder sted på flere niveauer, bl.a. i rygmarven og i thalamus. Her findes naturligt smertedæmpende neuroner, der betjener sig af transmitterstoffet endorfin. Opioiderne virker som agonister på endorfinernes receptorer. I denne sammenhæng vil en mere omfattende gennemgang af, hvad der sker, føre for vidt. Blot skal vi konstatere at opioiderne hæmmer udskillelsen af transmitterstof, dels mellem første neuron og det intermediære neuron i rygmarven, dels mellem andet og tredje neuron i thalamus. Måden hvorpå denne hæmning finder sted fremgår af fig. 7.6.

Fig. 7.6.

Når smertehæmmende neuroner afgiver endorfin hæmmes impulserne i smertebanerne.

Den euforiske virkning, som opioider fremkalder, er karakteriseret ved en stærk oplevelse af velvære, tilfredshed, ligegyldighed og angstdæmpning. Det er frem for alt denne psykiske tilstand, opioidmisbrugere efterstræber, og derfor indtager de stoffet igen og igen. Med tiden skifter euforien karakter og bliver mindre intens, samtidig med at der udvikles tolerans. Dette fører til et stigende forbrug af rusmidlet. På dette stadium indtager misbrugeren stoffet af flere forskellige grunde. Dels for at opretholde en tilstand af velvære, dels for at undgå det psykiske ubehag ved at møde virkeligheden og endelig for at modvirke de fysiske abstinenser.

Opiaterne har en direkte dæmpende effekt på respirationscenteret. Effekten er dosisafhængig og ved indtagelse af en for stor dosis, vil personen dø af respirationsstop. Dette er en af de afgørende bivirkninger ved opioider.

Af andre opioidvirkninger skal kort nævnes den hostestillende effekt. Herudover ses svimmelhed og opkastning, som er generende bivirkninger, der for nogle betyder, at de ikke kan tåle opioider. Endelig bruges opioider i behandlingen af diarré, idet præparaterne nedsætter tarmens bevægelse (peristaltik). Vand bliver dermed optaget mere fuldstændigt fra tarmen samtidig med at der sker et fald i udskillelsen af sekret fra slimhinden.

Heroinmisbrug

Heroin er et rusmiddel, der globalt giver mange menneskelige, sociale og økonomiske problemer.

Det er et stadig tilbagevendende spørgsmål, hvorfor nogle personer bliver narkomaner efter kort tids brug af opioider, hvorimod andre kan klare langvarig smertebehandling med morfin uden at bliver psykisk afhængig. Alt tyder på, at der er tale om et multifaktorielt problem, hvor sociale forhold og personlige egenskaber har betydning.

Her i landet skønner man, at der er ca. 14.000 narkomaner, der sprøjter sig med heroin. Prisen for et fix ligger på ca. 200 kr. Da det kræver 3 – 5 fix om dagen, hvis de fysiske abstinenser skal undgås, er det en dyr fornøjelse at være stiknarkoman. Langt hovedparten af det finansielle grundlag for misbruget tilvejebringes gennem prostitution og kriminalitet.

De fleste narkomaner begynder med deres misbrug i teenage-årene. Hvis de fortsat er i live 10 – 15 år senere, søger mange behandling for at komme ud af misbruget. Det er en vanskelig opgave, dels fordi den psykiske afhængighed er stor, dels fordi narkomanens personlighedsudvikling er skadet af livet som misbruger.

Ved at sprøjte sig med heroin gennemlever narkomanen fire stadier. Kort efter indtagelsen kommer »suset«. Denne første fase, der varer nogle minutter, er betinget af den pludselige massive stimulation af mange receptorer på én gang i det limbiske system. Næste fase, hvor der er en konstant koncentration af heroin omkring receptorerne, kaldes for at være »høj«. Dette varer i 20 – 30 min. og afløses af »koksefasen«. På overgangen fra at være høj til koksefasen bliver heroinet fordelt i kroppen. Meget af stoffet optages i fedtvævet, hvorfra det igen langsomt afgives til blodet. I »koksefasen« – der varer 2-4 timer – er man i en sløv, apatisk, søvnig tilstand.

Når tilstrækkelig meget af heroinet er metaboliseret, begynder abstinenserne at melde sig. Dette er den fjerde fase, som er karakteriseret ved udtalt fysisk og psykisk ubehag. I denne tilstand er misbrugeren villig til at gøre, hvad det skal være, for at få et nyt fix.

Narkomaner har en betydelig overdødelighed. Mange går til p.g.a. overdosering, især hvis de blander heroin og benzodiazepiner (se afsnittet om benzodiazepiner (Synergisme)). Andre dør af smitsomme sygdomme, hvoraf HIV/AIDS og hepatitis (leverbetændelse) er de hyppigste. Endelig optræder der mange selvmord i gruppen af stiknarkomaner.

I Danmark har vi ca. 25 AIDS-syge stiknarkomaner pr. 1 million indbyggere. I Sydeuropa er dette tal meget højere, og det topper i Spanien med omkring 700 AIDS -syge narkomaner pr. 1 mill. Årsagen til denne forskel er bl.a., at vi her i landet uddeler rene sprøjter og kanyler til stofmisbrugere, ligesom det gennem de sidste 20 år har været let at komme i metadonbehandling.

I behandlingen af narkomaner bruges langt overvejende metadon, fordi stoffet har en lang virkningstid og let optages fra mave-tarmkanalen. Dette betyder, at man kun behøver at indtage stoffet én gang i døgnet. Heroin derimod virker kun i 6 – 8 timer, men derudover er der ingen afgørende forskelle på de to stoffer. I realiteten kan alle agonisterne bruges i behandling af et stofmisbrug. Undersøgelser har f.eks vist, at narkomaner ikke kan mærke forskel på, om de får heroin eller metadon, hvis man ikke fortæller dem i forvejen, hvad det er man giver dem.

Fig. 7.7.

Ved at ridse i valmuens frøkapsel, løber den opiumsholdige saft ud og tørrer. De indtørrede dråber indsamles og bruges til heroinfremstilling.

Foto: UNDCP.

Kokainets historie

Kokain har været kendt og brugt som rusmiddel af indianerne i Sydamerika gennem årtusinder. I landene Colombia, Peru og Bolivia, hvor kokabusken er en naturlig del af vegetationen, har indianerne tillagt planten religiøs betydning for dens guddommelige kraft. Tygning af kokablade har derfor indgået i mange religiøse og sociale ceremonier. Desuden har stoffet været brugt medicinsk som lokalbedøvende og sultstillende middel.

I de lande, hvor kokaintygning altid har været en del kulturen, har befolkningen i dag – med tilladelse fra FN – lov til at dyrke og bruge kokablade. Flyver man f.eks. indenrigs i Peru, kan man opleve at få serveret kokain-te.

I Europa var det den kendte psykolog Sigmund Freud, der i 1884 gjorde kokain kendt. Han brugte det i behandlingen af depressioner, en psykisk tilstand hvor patienten er trist, modløs, opgivende og uden initiativ. I begyndelsen var Freud meget begejstret over kokainets virkning. Patienterne fik det på kort tid bedre. Alle symptomerne på depression forsvandt. Efterhånden blev han dog klar over, at stoffet havde en kedelig bivirkning – nemlig den psykiske afhængighed. Når patienterne havde været i behandling med kokain gennem nogle uger, var de blevet afhængige, og ville ikke stoppe brugen af stoffet. Siden har Freud betegnet kokain som menneskehedens tredje svøbe efter alkohol og heroin.

Som et kuriosum kan det nævnes at Coca-Cola – der blev lanceret i 1886 – indtil 1903 indeholdt kokain i en sådan mængde, at det virkede opkvikkende.

Ifølge FN's særorganisation for kontrol med narkotika, UNDCP, er forbruget af kokain i verden steget med en faktor 3,5 siden 1985, og er fortsat stigende. Den anslåede årlige produktion af kokain på ca. 1.000 tons repræsenterer en værdi af ca. 1.020 milliarder kr. i gadepriser.

Fig. 8.2.

Kokainets molekylære struktur.

Kokains kemiske egenskaber

Kokain, som er et alkaloid, findes i bladene på træet Erythroxylon coca, der vokser vildt i Peru og Bolivia. Alkaloider er naturligt forekommende svagt basiske forbindelser, der indeholder et kvælstofatom. Ved at opløse bladene i en blanding af petroleum og stærk syre, dannes koka-pasta, som raffineres videre til det 100% rene krystallinske kokain-hydroklorid. I denne form eksporteres stoffet fra narkokartellerne i Syd- og Mellemamerika.

Kokain-hydroklorid kan ikke indtages ved rygning. Dette skyldes, at stoffet forbrænder ved den temperatur, der findes i gløden på en pibe. Indsprøjtning eller snifning er derfor de fortrukne måder at indtage kokain på. Det samme gælder for amfetamin.

Tendensen på rusmiddelområdet går konstant i retning af at gøre stofferne mere virkningsfulde eller potente, som det også kaldes. Dette kan opnås ved at ændre stoffets molekylestruktur, så det lettere optages, hurtigere fordeles, uhindret passerer blod-hjerne barrieren og har bedre receptoraffinitet. For kokain kan dette opnås ved at bringe kokain-hydrokloridet tilbage på sin alkaliske form, kaldet »free-base« eller »crack«. Kemisk er der tale om enten at blande kokain-hydroklorid med ammonium hydroxid, og derefter ekstrahere det i et organisk opløsningmiddel (»free-base«), eller ved at blande stoffet med natriumbikarbonat i en vandig opløsning (»crack«). I begge tilfælde afsluttes processen med at bringe stoffet tilbage på krystallinsk form. Det basiske kokain er dermed blevet mere fedtopløseligt og passerer nu hurtigere over blod-hjernebarrieren. Samtidig er temperaturen, som det forbrænder ved, blevet hævet så meget, at det nu kan ryges.

Fig. 8.3.

Kokabusk – Erythroxylon coca.

Foto: UNDCP

Hvor afhængig bliver man?

Brugen af rusmidler giver afhængighed. Det var netop det krav, vi stiller til et givet stof for at kalde det et rusmiddel. Ikke alle rusmidler er lige afhængighedsskabende. Nogle stoffer skal kun bruges få gange, mens andre kan indtages i flere år, inden den psykiske afhængighed indtræder.

Hvor afhængighedsskabende de enkelte stoffer er i forhold til hinanden, har været undersøgt på forsøgsdyr. Dette blev gjort med brug af en Skinner-box, hvis indretning blev ændret, således at pedalen skulle aktiveres et varierende antal gange, inden belønningen faldet i form af heroin. Der var således tale om en indretning, der kunne sammenlignes med en spillemaskine – en »enarmet tyveknægt«.

For spilleautomater gælder der to simple regler, hvis spillelidenskaben skal provokeres. For det første skal gevinsten være af varierende størrelse. For det andet må der ikke være gevinst hver gang. En »enarmet tyveknægt«, der giver en krone igen, hver gang man smider en krone i, gider ingen spille på.

Ved at udnytte de to spilleregler i Skinner-boxen blev rotten så at sige sat på arbejde, hvis den ville have sit rusmiddel. Mængden af det arbejde – målt ved antallet af pedalaktiveringer – dyret var villig til at præstere, blev taget som udtryk for, hvor psykisk afhængighedsskabende rusmidlet var.

Forsøgsresultaterne har vist, at kokain er det mest afhængighedsskabende rusmiddel. En abe vil f.eks. arbejde sig til døde for at få sin kokaintrang tilfredsstillet. Den vil alene interessere sig for at aktivere pedalen og ikke bruge tid på at æde, selvom den har fri adgang til føde. Stort set lige så galt går det med mennesker, især hvis kokain indtages som crack.

Et andet stof, der er stærkt afhængighedsskabende, er nikotin. De fleste rygere vil sikkert erkende, at de efter få måneders brug af tobak blev afhængige. Hvis alkohol f.eks. var lige så afhængighedsskabende som nikotin, ville en langt større del af befolkningen lide af alkoholafhængighedssyndrom.

Absorption, distribution og elimination

Kokain sniffes gennem et kort sugerør op i næsen, hvorfra det hurtigt passerer over i blodet. For at opnå hurtig effekt vil de personer, der er meget afhængige, indsprøjte stoffet. »Crack« og »free-base« ryges og kommer derfor ind i blodet over lungeslimhinden.

Når kokain-hydroklorid spises, er optagelsen over mave-tarmslimhinden langsom og ufuldstændig. Samtidig metaboliseres en meget stor del af stoffet ved første passage gennem leveren. Resultatet bliver, at kun 25% af den indtagne kokain kommer rundt i kroppen. Der er således tale om en lille biotilgængelighed, når kokain spises. Samtidig betyder den langsomme optagelse – ca. 1 time – at der ikke indtræder noget sus.

Suset, der varer i nogle minutter, er en særlig behagelig psykisk tilstand præget af eufori. Biologisk kan tilstanden forklares med, at mange receptorer i det belønningssystemet (se VTA) bliver påvirket på én gang.

Hvis kokain derimod indsprøjtes, vil der kun gå ca. 30 til 60 sekunder, inden der er opnået maksimal koncentration i CNS. Dette giver et kraftigt sus med udtalt eufori, som er en tilstand, mange misbrugere efterstræber. Meget tyder på, at der er en sammenhæng mellem udviklingen af den psykiske afhængighed og styrken af det sus, et givet rusmiddel fremkalder. Kraftigt sus giver stor afhængighed.

Kokain passerer hurtigt over blod-hjerne barrieren og ind i CNS. En del vil blive optaget i kroppens fedtvæv, hvorfra det langsomt afgives til blodet. Har man derfor indtaget kokain regelmæssigt gennem en længere periode, kan små mængder måles i urinen flere uger efter sidste indtagelse.

Den korte halveringstid for kokain (T_½ = 30-90 minutter) skyldes først og fremmest en meget effektiv metabolisering i leveren. Ved denne proces bliver stoffet inaktivt og samtidig omdannet til en mere vandopløselig form, så det gennem nyrerne kan filtreres ud i urinen.

Udover leverens enzymer findes der i blodet et enzym – cholinesterase, som også nedbryder kokain. Nogle få procent (ca. 2,5) af befolkningen har ikke dette enzym i blodet, hvorfor kokain hos disse personer har en længere halveringstid.

Fig. 8.4.

De serotonin-dannende neuroners udbredelse i hjernen med tilhørende vigtige ledningsbaner.

Kokains virkning på CNS

Kokain har en antagonistisk effekt på de dopamindannende transport-protein-receptorer i belønningssystemet. Stoffet forhindrer på denne måde, at dopamin fjernes fra synapsespalten ved den normale transport tilbage ind i det præsynaptiske neuron (se fig. 1.12.).

Resultatet bliver en forhøjet koncentration af dopamin i synapsespalterne, og dermed udløses der flere nerveimpulser end normalt.

Udover denne antagonistiske effekt i det dopamindannende system har stofferne en tilsvarende virkning på to andre vigtige transmittersystemer.

Det ene system benytter serotonin som transmitter. De serotonindannende neuroner findes i stort tal i hjernestammen, hvorfra de sender axoner til storhjernen, det limbiske system, hippocampus, og hypotalamus. Serotonin indgår i reguleringen af kropstemperatur, vågenhed og seksuel aktivitet. Endelig har serotonin en afgørende indflydelse på vores humør. En lav aktivitet i det serotonin-dannende system fører til depression. Det er netop her »lykkepillerne« Fontex og Cipramil virker ved at blokere genoptagelsen af serotonin. Altså en mekanisme, der virker efter samme princip som kokain. Fordelen ved lykkepillerne er, at de er meget selektive i deres virkning. De blokerer kun de receptorer, der forestår genoptagelsen af serotonin. Kokain derimod blokerer også for genoptagelsen af dopamin. Det er denne sidste virkning, der medfører udviklingen af psykisk afhængighed.

Det andet system, hvor stoffet har en effekt, er i neuroner, der bruger noradrenalin som transmitter. De noradrenalindannende neuroner forekommer især i hjernestammen. Herfra sendes der ledningsbaner til storhjernen, det limbiske system, hypotalamus og lillehjernen. Endelig er der ledningsbaner, der passerer ned gennem rygmarven og hæmmer udskillelsen af substans P (Opioiderens fysiologiske virkninger). En øget udskillelse af transmitterstoffet noradrenalin fører til en positiv følelse af øget selvtillid, nedsat smerteoplevelse, højere blodtryk, og en større parathed i orienteringsrefleksen.

Orienteringsrefleksen har til formål at øge vores opmærksomhed mod sanseindtryk. Flytter man f.eks. ind i en bolig, der ligger i umiddelbar nærhed af en lufthavn, vil man i en periode være generet af lyden fra de startende og landende fly. Efter nogen tid har CNS vænnet sig til lydene. Man bliver ikke længere generet af støjen. Egentlig hører man stadig lyden, men den kommer ikke til ens bevidsthed, idet CNS har fundet, at der ikke er tale om noget farligt. Der er således sket det, der kaldes en habituering af orienteringsrefleksen.

De fysiologiske virkninger af kokain

Kokain har tre fremtrædende virkninger, hvor den mest kendte er stoffets centralstimulerende effekt. Dette indebærer at man bliver vågen, aktiv og opstemt. Kokain har gode lokalbedøvende egenskaber og bruges i denne sammenhæng medicinsk. Specielt ved operationer i øjet bruges kokain som lokalbedøvelsesmiddel.

Kokainets tredje og sidste virkning er evnen til at få de glatte muskelceller i blodkar til at trække sig sammen.

De to sidste virkninger af kokainet finder sted uden for CNS og betegnes derfor som stoffets perifere virkninger.

Den centralstimulerende virkning af kokain er dosisafhængig. Det betyder, at en større dosis giver en større effekt. Personen, der f.eks. holder sig vågen på en lille dosis kokain, vil blive motorisk urolig på en større dosis. Ved indtagelse af store doser kokain på en gang, kan vågenheden blive så stor, at man ser og hører ting, som ikke er der. I den situation er personen psykotisk (sindssyg) og lider af det, som kaldes et akut kokain delirium (se tillige alkoholdelirium (Alkohols skadelige virkninger)).

Ved en psykose forstås ændret realitetssans. Tilstanden er karakteriseret ved en lang række forskellige symptomer. F.eks. kan personen føle sig forfulgt, uden at nogen i omgivelserne rent faktisk forfølger vedkommende. Et andet symptom kan være en oplevelse af tanketyveri, hvor man føler at ens tanker bliver stjålet af andre. Sidder man f.eks. og ser fjernsyn, er det som om, det man lige har tænkt, bliver sagt af speakeren. Endelig kan man blive i tvivl om, hvem man selv er, som det ses ved skizofreni.

For den, der ikke er psykotisk, kan det være svært at leve sig ind i, hvordan en psykotisk tilstand opleves. Personer, der har prøvet det, beskriver tilstanden som at gennemleve et mareridt i vågen tilstand. Hvad der sker i hjernen under en psykose, er ikke kendt. Undersøgelser har dog vist, at personer, der lider af en skizofren psykose, har mere dopamin i CNS end normale.

I behandlingen af psykoser benyttes, som tidligere omtalt, en særlig gruppe af stoffer, kaldet neuroleptika. Et af disse præparater hedder Serenase. Det virker ved at blokere de postsynaptiske dopamin receptorer. Præparatet er derfor en dopamin-antagonist og hæmmer dermed aktiviteten i de nervebaner, hvor dopamin er transmitterstof. Kokain har den modsatrettede virkning, idet stoffet øger mængden af dopamin i synapsespalten og dermed stimulationen af det postsynaptiske neuron, præcist som det ses hos skizofrene. Det kan derfor ikke undre, at kokain indtaget i store doser, er i stand til at fremprovokere psykotiske symptomer.

Dopamin er som tidligere beskrevet et vigtigt transmitterstof i belønningssystemet. Som beskrevet i Alkohols skadelige virkninger, har kokain en direkte virkning på nervebanerne i dette system. Ved indtagelse af kokain øges stimulationen af neuronerne i nucleus accumbens. Man mener denne meget direkte og kontante effekt på belønningssystemet er årsag til, at kokain er så afhængighedsskabende, som tilfældet er.

Som omtalt tidligere fører indtagelse af kokain også til en øget serotonin-aktivitet i CNS. Dette transmitterstof har stor betydning for vores stemningsleje, altså om man er i godt eller dårligt humør. Den medicinske behandling af depressioner har netop til formål at øge serotonin aktiviteten i hjernen. Dette kan opnås med de medicinske præparater Fontex og Cipramil. Kokain virker på samme måde, og har derfor en god positiv behandlingseffekt på den depressive tilstand. De alvorlige bivirkninger, som opstår p.g.a. af den psykiske og fysiske afhængighed, er årsagen til, at stoffet aldrig har fundet anvendelse i behandlingen af depressioner. Freud gjorde – som tidligere omtalt – den samme erfaring, da han brugte kokain i behandlingen af depressioner dog uden at kende den biologiske forklaring.

Kokains lokalbedøvende virkning skyldes stoffets evne til at blokere elektriske impulser i de perifere nerver. Ved en direkte ændring af cellemembranens permeabilitet kan stoffet forhindre Na⁺-ionernes bevægelse ind i neuronet. Konsekvensen bliver, at tærskelværdien ikke nås, og dermed udløses der ikke så mange elektriske impulser.

Kokain kan få kroppens små arterier (arterioler) til at trække sig sammen. Når dette sker, bliver tværsnitsarealet i blodkarrene mindre, og dermed øges modstanden. Den umiddelbare konsekvens er en nedsat blodgennemstrømning i vævene. Dette vil organismen ikke finde sig i. Gennem det sympatiske nervesystem vil hjertet bliver sat til at øge blodtrykket. Hensigten er at presse den samme mængde blod gennem de mindre blodkar, og dette kan kun gøres ved en trykstigning. Et øget blodtryk betyder, at hjertet skal arbejde hårdere, hvilket i længden ikke er sundt. Hele denne kæde af reaktioner sættes i gang, fordi kokain blokerer for genoptagelsen af transmitterstoffet noradrenalin. Det sympatiske nervesystem bruger noradrenalin som transmitterstof, og når dette afgives fra de frie nerveender, der ligger omkring arteriolerne, udløses en sammentrækning af karrenes glatte muskelceller. Resultatet bliver, at karrets diameter mindskes.

Kokain misbrug

Ved indtagelse af kokain opleves tre forskellige psykiske tilstande, også kaldet faser. Første fase er »suset«, som indtræder få minutter efter indtagelsen af stoffet. Tilstanden er præget af eufori, øget selvtillid og en stærk lystfølelse, der ikke sjældent beskrives som orgiastisk (ekstatisk). Efter nogle minutter går denne umiddelbare rusoplevelse over, og der indtræder nu den fase, man kalder »at være høj«. Der er også her tale om psykisk velvære, men ikke med samme stærke intensitet som under suset. Personen føler sig vågen og snakkesagelig med idérige, fantasifulde tanker. Generthed og social hæmning er ophævet. Denne tilstand varer ca. én time, hvorefter abstinenserne – »the post-coke blues« – langsomt begynder at indtræde. Personen føler sig rastløs, irritabel, angst og begyndende depressiv. Disse symptomer udløser trangen til igen at indtage kokain og dermed genopleve den positive stemning. Der er således tale om, at kokainabstinenserne har en forstærkende virkning på udviklingen af misbruget. Fortsætter personen med brugen af kokain, vil der efter nogle døgn til uger indtræde en meget ubehagelig tilstand præget af psykotiske symptomer kombineret med psykisk og fysisk udmattelse. Personen kan ikke falde til ro, og i sin stræben efter søvn vil vedkommende gøre alt for at få noget at sove på. Ikke sjældent vælger personen alkohol, men også benzodiazepiner bruges i vid udstrækning.

Efter nogle dages hvile genoptager personen sit kokainmisbrug. Forbruget af rusmidlet er således ikke kontinuerligt, men kommer i ryk.

Et af de værste symptomer ved kokainmisbrug er »cocaine bugs«, hvor personen er følelseshallucineret. Dette er et psykotisk symptom med en oplevelse af at føle ting, som ikke er der. Typisk føler personen, at der kravler insekter rundt under huden. Følelsen kan være så intens og virkelig, at misbrugeren i fortvivlelse og angst forsøger at fjerne de imaginære insekter ved at skære huden op på sig selv.

En helt særlig kombination er blandingen af heroin og kokain, som kaldes en »speed-ball«. Denne blanding bruges især blandt stiknarkomaner. Når misbrugeren efter indtagelsen af heroin er kommet over i »koksefasen« (Heroinmisbrug) indsprøjtes kokain i en passende dosis. Herved opnås en tilstand, hvor man ikke sidder og sløver hen, men er fysisk og psykisk aktiv.

De perifere virkninger af kokainindtagelse fører som omtalt til en pludselig stigning i blodtrykket. Dette kan være så voldsomt, at personen får et hjertetilfælde med symptomer, som ses ved blodprop i hjertet. Tilstanden opstår, fordi mange arterioler pludselig trækker sig sammen, hvorved blodtrykket stiger. Dette kan betyde, at hjertet udsættes for et sådant arbejdspres, at den iltmængde, der tilføres hjertemuskulaturen, ikke er tilstrækkelig. Konsekvensen bliver voldsomme smerter i hjerteregionen, der stråler ud i venstre arm.

Misbrug af kokain fører hurtigt til toleransudvikling, ligesom der er krydstolerans med amfetamin. Et særligt forhold, der ses ved mange rusmidler, men som især gør sig gældende ved kokainmisbrug, er sensibilisering.

Sensibilisering

Sensibilisering kan opfattes som det modsatte af tolerans. Det vil sige, at en af de virkninger, som rusmidlet fremkalder, bliver voldsommere for hver gang man bruger stoffet.

Abstinenssymptomerne efter et kokain og/eller amfetamin misbrug er motorisk uro og psykisk anspændthed. Symptomerne optræder, når man efter et par dages misbrug ophører med at tage de centralstimulerende stoffer. For hver abstinensperiode, man har, bliver symptomerne langsomt værre og værre. Den motoriske uro, som i begyndelsen er rysten på arme og ben tiltager i styrke, og med tiden kan tilstanden ende med egentlige kramper. På samme måde sker der en stadig udvikling i de psykiske abstinenssymptomer. Hvor man i begyndelsen oplever udmattelse, tristhed og søvnbesvær, kan tilstanden efter nogle ganges afgiftning ende med psykotiske symptomer. Det er stadig et åbent spørgsmål, om man kan blive permanent psykotisk efter misbrug af de centralstimulerende stoffer.

Den biologiske forklaring på, hvorfor der sker en sensibilisering kendes ikke med sikkerhed. Enkelte undersøgelser peger dog på, at dopamin-receptorerne udvikler en øget følsomhed for dopamin. D.v.s. at den normale mængde dopamin, der afgives fra det præsynaptiske neuron, kan fremkalde en større virkning i det postsynaptiske neuron, hvor dopamin-receptorerne befinder sig.

Tidligere er det ekstrapyramidale system (se Det pyramidale- og ekstrapyramidale system) blevet gennemgået. Et særligt område i dette system – kaldet substantia nigra – bruger dopamin som transmitterstof. Hvis dopamin-receptorer her bliver mere følsomme for dopamin, vil den normale koordination af muskelbevægelserne blive forrykket. Konsekvensen bliver, at man ryster på arme og ben.

Blandt alkoholafhængige optræder der også sensibilisering. De fysiske abstinenser (se Alkoholrusen) bliver med årene værre. Hvis en person, der ikke er alkoholafhængig, drikker dagligt i en uge og derefter stopper, vil vedkommende opleve lette abstinenser i form af indre uro, svedeture, svimmelhed og opkastninger. Disse symptomer vil med tiden forværres for hver druktur. En alkoholafhængig, der har drukket gennem mange år, vil efterhånden udvikle meget voldsomme abstinenser. I de værste tilfælde kan der optræde delirium tremens med synshallucinationer efter en uges drikkeri. Personen er blevet sensibiliseret.

Fig. 8.5.

Kokain udvindes af kokablade.

Foto: Jacob Honoré.

Amfetamin

Amfetamin – også kaldet fattigmands coke – er det mest brugte centralstimulerende narkotika i Danmark. Dets virkninger er i mange henseender identiske med kokainets.

Den største og mest afgørende biologiske forskel mellem kokain og amfetamin er, at amfetamin har en længere halveringstid. Amfetaminet vil dermed give en rus, der varer betydeligt længere.

Ecstasy – MDMA – et designerdrug

Et af de nyere stoffer på det illegale marked i Danmark kaldes Ecstasy eller »the loving drug«. Den kemiske betegnelse for stoffet er MDMA, som er en forkortelse af 3,4 methylen-dioxy-meth-amfetamin.

Ecstasy er i familie med amfetamin og bliver især brugt blandt unge i teknomiljøet. Det er stoffets centralstimulerende virkning, der udnyttes, så man kan holde sig vågen og danse hele natten. Moden er opstået i England ved de såkaldte »raves«, der er vilde fester, hvor mange unge mennesker danser i simpelt indrettede lokaler.

Ecstasy klassificeres i megen litteratur som et hallucinogen, altså et stof der fremkalder stærke uvirkelige synsoplevelser. Dette er kun delvist korrekt, idet stoffet i lighed med amfetamin først fremkalder disse symptomer, når man bliver forgiftet.

Hallucinogener

Hallucinogener er stoffer, der kan fremkalde den psykotiske tilstand, der kaldes hallucinationer, hos mennesker. Ved hallucinationer forstås sanseindtryk, der opstår i CNS uden nogen sansepåvirkninger udefra. Det mest almindelige er at blive hallucineret på syn og hørelse, hvor man ser ting og hører lyde, som ikke eksisterer i virkeligheden. Følelseshallucinationer, som specielt optræder ved kokain-sensibilisering, er særdeles ubehagelige (se Sensibilisering).

Rusen, som hallucinogenerne fremkalder, er præget af synsoplevelser og ændringer i opfattelsen af lyde. Det er vidt forskelligt, hvordan rusen opleves fra person til person. Nogle glider over i en spændende behagelig tilstand, mens andre bliver forskræmte, bange og svært psykotiske. Risikoen er, at rusen hos særligt sårbare personer kan udløse en langvarig psykotisk tilstand.

Rusen som hallucinogenerne fremkalder er præget af syns oplevelser og ændringer i opfattelsen af lyde. Det er vidt forskelligt hvordan rusen opleves fra person til person. Nogle glider over i en spændende behagelig tilstand mens andre bliver forskræmte, bange og svært psykotiske. Risikoen er at rusen hos særligt sårbare personer kan udløse en langvarig psykotisk tilstand.

En afgrænsning af de hallucinogene stoffer kan være vanskelig. Mange rusmidler kan fremkalde denne tilstand på forskellig vis. Hash indtaget i forgiftningsdoser vil f.eks. kunne fremkalde psykotiske symptomer med hallucinationer. Det samme gælder kokain. I teksten her vil hallucinogener blive opfattet som de stoffer hvis mest dominerende virkning er hallucinationer.

Fig. 11.1.

Mexikansk kaktus hvorfra hallucinogenet meskalin udvindes.

Foto: UNDCP.